[發明專利]順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201010193564.3
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN101863815A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 唐飛宇;葛承勝;王小東;蔣成君
• 申請（專利權）人: 嘉興宜博生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種氨基酸衍生物的合成方法，尤其涉及一種3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，制得的產物純度達到光學異構純。

背景技術

3-苯基取代脯氨酸是一類非天然的α-氨基酸，是多個活性藥物分子的核心片段。順式3-苯基取代脯氨酸屬于構象約束的α-氨基酸，具有多種生理活性，而光學異構純的3-苯基取代脯氨酸衍生物已經成為藥物化學研究的熱點。例如：化合物作為黑素細胞皮質激素-4受體(MC4R)，其抑制劑具有減輕體重和減少食物攝入的功效，可用于治療癌癥惡化等病癥。近期研究表明其抑制劑還具有治療焦慮和抑郁的功效(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1931)。

3-苯基取代脯氨酸的結構中有兩個手性中心，共有四種立體異構體存在。近年來，隨著對其藥理作用及作用機制等方面的研究和進展，化學家對3-苯基取代脯氨酸的合成越來越感興趣，尤其是光學異構純的順式3-苯基取代脯氨酸的立體選擇性合成方法，更成為研究的熱點領域。

John?Y.Chung等(J.Org.Chem.，1990，55，270)中報道了一種光學異構的3-苯基取代脯氨酸的合成方法如下：

該方法先獲得產物1-5順式∶反式為4∶1的混合物，再使用手性輔基誘導的方法獲得光學異構純的3-苯基取代脯氨酸。此方法路線長，立體選擇性差，造成總產率低下，且需要使用化學計量的手性輔基，不利于大規模制備。

JoeA.Tran等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1931)報道了一條類似的合成路線，不同之處在于把順式和反式異構體從混合物中先分離出來，再以Evans試劑作為手性配體分離出光學異構純的3-苯基取代脯氨酸，但是該方法同樣不利于大規模制備。

Celine?F.Robin等(Tetra.，2002，58，10475)報道了一個使用手性原料合成光學異構純的3-苯基取代脯氨酸的方法，具體如下：

但該路線的原料不易獲得，且路線中使用了多種危險的試劑，如：氫化鋰鋁、重氮甲烷和氫化鈉等，不利于大規模地、安全地制備。

Hiroaki?Gotoh的(Org.Lett.，2009，11，4056)報道了一條立體選擇性合成光學異構純3-苯基取代脯氨酸的路線，具體如下：

該路線以肉桂醛和硝基乙醇為原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為催化劑，通過不對稱Michael加成反應合成出3-4和3-4’，經后處理可獲得3-4和3-4’比例為89∶11的的混合物，再經氫化和保護反應得到化合物3-5，通過氧化反應得到光學異構純的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。

該路線是迄今為止，較有工業化應用前景的路線，步驟較短，各步反應均容易放大。但該路線也存在一些不足，如：1.3-4和3-4’需要通過柱層析進行分離，不利于大規模操作；2.催化氫化在室溫常壓下進行氫化反應，反應轉化率低，反應時間長；3.中間體3-5需要通過柱層析進行分離，不利于大規模操作；4.從3-5先氧化到醛3-6，再氧化到羧酸3-7，增加了反應步驟，降低了反應產率，不利于大規模的制備。

綜上所述，近年來雖然已經有很多關于光學異構純的順式3-苯基取代脯氨酸的合成報道，但都存在難以工業化的不利因素。

發明內容

本發明的目的是提供一種順式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，適應于工業化合成光學異構純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。

本發明以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為催化劑，依次經過不對稱Michael加成反應、氫化反應、Boc保護反應、氧化和脫Boc保護基等反應步驟后制得光學異構純的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物。

本發明的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，其合成路線如下：

本發明取代的苯丙烯醛結構如下：

其中，R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自于氫、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。優選的，酯基選自于碳原子數為C2-C20的直連或支鏈酯基，更優選的，酯基選自于甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。

本發明順式3-苯基取代脯氨酸衍生物結構如下：

R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自于氫、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。