[發明專利]順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201010193564.3
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN101863815A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 唐飛宇;葛承勝;王小東;蔣成君
• 申請（專利權）人: 嘉興宜博生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇為原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作為催化劑，依次經過不對稱Michael加成反應、氫化反應、Boc保護反應、氧化和脫Boc保護基反應后制得；

所述的取代的苯丙烯醛結構如下：

其中，R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自于氫、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。

2.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的硝基乙醇的用量為取代的苯丙烯醛用量的1-10當量。

3.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的催化劑用量為0.01-0.5當量。

4.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的酯基為碳原子數為C2-C20的直連或支鏈酯基。

5.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的酯基為甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。

6.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的不對稱Michael加成反應中加入0.1-2當量的苯甲酸，醋酸鋰或氫氧化鋰作為添加劑，反應結束后加入1-10當量的碳酸氫鈉或碳酸鈉處理，處理所得底物用底物重量5-100倍的有機溶劑重結晶；所述的有機溶劑選自于甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇之一種或幾種的混合。

7.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氫化反應使用底物0.01-1倍重量的催化劑，所述催化劑選自于鈀-碳、氫氧化鈀-碳或雷尼鎳之一種或幾種。

8.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氫化反應使用底物重量的1-100倍的有機溶劑，所述有機溶劑選自于甲醇、乙醇、異丙醇之一種或幾種。

9.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氫化反應的氫氣壓力為15-500psi。

10.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的Boc保護反應使用底物重量的1-100倍的溶劑，底物重量0.01-1倍的催化劑N，N-二甲基-4-吡啶，底物重量1-10倍的三乙胺或二異丙基乙胺，所述的溶劑選自于乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯之一種或幾種。

11.根據權利要求10所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的Boc保護反應，反應所得產物石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中重結晶，所述的石油醚和乙酸乙酯體積比為100∶1-1∶1，所述的混合溶劑用量為底物的10-100倍。

12.根據權利要求1所述的順式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，其特征是所述的氧化反應以溴化鉀-四甲基哌啶氧化物-次氯酸鈉-亞氯酸鈉體系作為氧化劑，所述的溴化鉀的用量為底物的0.01-1當量，所述的四甲基哌啶氧化物的用量為底物的0.01-1當量，所述的次氯酸鈉的用量為底物的1-10倍當量，所述的亞氯酸鈉的用量為底物的1-10倍當量。