[發明專利]4-羥基喹啉-3-酰胺衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010191891.5
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN102267984A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 張永祥;楊日芳;肖智勇;王艷芳;周文霞;惲榴紅;陳少輝;賀俊峰;王好山
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D215/56;A61K31/47;A61K31/4709;A61P13/12;A61P37/02;A61P25/28;A61P17/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P3/10;A61P37/06;A61P37/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發明涉及如通式I所示的具有免疫調節活性的新型4-羥基喹啉-3-酰胺衍生物、其立體異構體、其藥用鹽和其溶劑化物，它們的制備方法，以及它們在預防和/或治療免疫功能紊亂相關的自身免疫性疾病如慢性腎炎、多發性硬化、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎和胰島素依賴型糖尿病等，以及器官移植和過敏性疾病中的應用，或作為工具藥用于研究免疫系統功能或其功能紊亂相關的疾病的用途，以及含有這些化合物的藥物組合物。

背景技術

自身免疫性疾病是嚴重危害人類健康的重大疾病，是常見的多發性慢性病。慢性腎炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎及胰島素依賴型糖尿病等均屬于自身免疫性疾病，一般認為其發病機理與機體的免疫功能紊亂有關，目前臨床上通常采用激素類藥物(如可的松和皮質酮等)與免疫抑制藥物(如環胞菌素A、環磷酰胺和FK506等)來緩解病情。為了控制病情的發展，病人往往需要長期甚至終生服用上述藥物。但是激素類藥物和免疫抑制藥物的長期應用易導致免疫功能低下，出現諸如柯興氏綜合征，甚至發生嚴重的感染和腫瘤等副作用。因此，自身免疫性疾病目前尚缺乏有效的預防和/或治療手段。

現代免疫學認為，自身免疫性疾病的發生并不是由于免疫能力過強，而是由于免疫系統功能紊亂所引起，且常伴隨著免疫缺陷的產生。自身免疫性疾病可能因免疫缺陷經多種途徑引發，其中因免疫缺陷不能及時有效清除抗原或病原體而引起持續感染是最主要的原因；而且多種免疫缺陷直接與自身免疫疾病相關。因此，用免疫抑制劑治療自身免疫性疾病只是治標不治本，長期應用反而會出現嚴重副作用；只有應用免疫調節劑將失衡免疫系統功能調節至正常，才是對自身免疫性疾病標本兼治的有效方法。

目前已報道的小分子非肽類免疫調節劑包括核苷類似物(如咪喹莫特等)、沙利度胺類似物、4-羥基-2-氧代喹啉-3-酰胺(如Linomide，FR137316和ABR-215062)，及其它酰胺類化合物如來米氟特和阿克他利等[賀俊峰，惲榴紅.中國新藥雜志，2005，14(5)：547-50]。中國專利申請200510063145.7中首次公開了4-羥基喹啉-3-酰胺如N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-羥基-7-甲氧基(H-1521)具有顯著的免疫調節作用[另見He?J-F，Yun?L-H，Yang，R-F，et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(12)：2980-5]，但尚未有產品用于臨床。

發明內容

本發明的目的在于尋找并開發可用于預防和/或治療免疫功能紊亂相關的自身免疫性疾病如慢性腎炎、多發性硬化、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎和胰島素依賴型糖尿病等中的一種或多種，和/或器官移植和過敏性疾病/或，和/或毒副作用較低的有效藥物。

本發明人令人意外地發現一類4-羥基喹啉-3-酰胺衍生物，在其中的酰胺氮原子上引入含氧基團時，也具有免疫調節作用，和/或具有更佳的生物活性和/或較低的毒副作用。本發明基于上述發現得以完成。

發明概述

本發明第一方面提供以下式I化合物

或其衍生物、異構體、消旋體、光學異構體、藥用鹽、或溶劑化物，其中：

L表示CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂(R₃＝H時)，或CH₂CH、CHCH₂、

CHCH₂CH₂、CH₂CHCH₂、CH₂CH₂CH；