[發明專利]一種6-甲氧羰基吲哚酮的制備方法

有效

• 申請號: 201010189722.8
• 申請日: 2010-06-02
• 公開（公告）號: CN102267934A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 譚君;陳碧微;高恩松;佟麗麗
• 申請（專利權）人: 金凱美(大連)醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明屬于醫藥中間體及相關催化化學技術領域，涉及到6-甲氧羰基吲哚酮(VI)制備方法。?

背景技術

6-甲氧羰基吲哚酮為目前正在進行III期臨床藥物的重要中間體，具有良好的市場前景，其現有合成方法如下：?

(一)以間硝基苯甲酸甲酯為起始原料，與氯乙酸甲酯反應后再經Pd/C催化還原得到6-甲氧羰基吲哚酮(US?2003/0092756，US2000-678682)。該方法在進行苯環上的烷基化反應時，存在選擇性差的問題，不僅生成異構體，而且總收率低、目標化合物的純化困難，因此，不適于工業化生產。?

(二)以對甲氧羰基芐溴為起始原料，與氰化鈉反應后經水解、硝化、還原和環合得到目標化合物(US2005-324037)。該路線使用了劇毒品氰化鈉，對于操作者及環境危害大，不利于工業化生產。?

利用本發明的合成路線，合成6-甲氧羰基吲哚酮尚未見報道。本合成路線具有原料可商業獲得、無異構體生成、收率高(70％以上)、成本和能耗低等優點，適于大規模商品化生產。?

發明內容

本發明的目的是提供一種合成路線簡單、生產成本經濟且適合大規模商品化生產的制備6-甲氧羰基吲哚酮的方法。?

本發明采用的技術方案：?

以3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)為起始物，與甲醇進行酯化反應得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)，再與草酸二酯在堿性條件下反應，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯類化合物(式III)，式(III)化合物經過水解、氧化脫羰基和酸化得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)，式(IV)化合物通過硝基還原、環合反應得到目標化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)。合成路線如下：?

其中R基團包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、苯基、取代苯基。取代苯基包括氯苯、甲苯、二甲苯。?

本方法具體操作過程如下：?

(1)3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯的合成：3-硝基-4-甲基苯甲酸或3-硝基-4-甲基苯甲酰鹵化物進行成酯反應，得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯。?

起始物包括3-硝基-4-甲基苯甲酸、3-硝基-4-甲基苯甲酰氯、3-硝基-4-甲基苯甲酰溴、3-硝基-4-甲基苯甲酰氟等。?

酯化反應過程包括3-硝基-4-甲基苯甲酸與甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化試劑在有或者無催化劑、有或無溶劑條件下進行的酯化反應；同時也包括3-硝基-4-甲基苯甲酸與各種酰鹵化試劑反應，生成3-硝基-4-甲基苯甲酰鹵化物后，與甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化試劑在有或者無催化劑、有或無溶劑條件下進行的酯化反應；或者直接使用3-硝基-4-甲基苯甲酰鹵化物與甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化試劑在有或者無催化劑、有或無溶劑條件下進行的酯化反應。?

反應使用溶劑包括：甲醇、硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、環己烷、正己烷、正庚烷、己二酸二甲醚、二甲基亞砜等。優選四氫呋喃、甲基叔丁基醚。?

反應使用催化劑包括：硫酸、鹽酸、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、苯甲酸、苯乙酸、絲氨酸、絡氨酸、枸櫞酸、酒石酸、草酸等?有機或無機酸。?

(2)3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)的合成：3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)在堿的作用下，與草酸二酯反應得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)。?

使用的堿包括：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。?

反應溶劑包括：甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基異丙基酮、丙酮、異丁酮、苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亞砜。反應溫度范圍為-20℃～180℃。?

(3)2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)的合成：3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)在催化劑作用下發生水解反應，然后加入氧化劑進行脫羰基反應，再酸化即得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)。?