[發明專利]巖白菜素的B晶型固體物質及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201010188750.8
• 申請日: 2010-05-31
• 公開（公告）號: CN101899052A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 呂揚;杜冠華;楊德智;田碩;呂麗娟;孟凡瑞
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/366;A61P13/08;A61P35/00;A61P11/14;A61P11/10;A61P11/06
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及的巖白菜素的化合物的晶B型，屬于醫藥技術領域。

背景技術

巖白菜素，英文命名為Bergeninum，結構式如下：

在中國專利CN1615846(公開號)中記載了李杰發明的“含有巖白菜素的軟膠囊劑及其制備方法”^[1]，其中涉及了巖白菜素軟膠囊劑制法。

在中國專利CN1615858(公開號)中記載了貴陽高新瑞得科技開發有限公司發明的“復方巖白菜素滴丸及其制法”^[2]，其中涉及對巖白菜素與其他成分組成的復方滴丸的制法。

在中國專利CN1634049(公開號)中記載了云南省藥物研究所發明的“巖白菜素口含片及其制備工藝”^[3]，其中涉及一種巖白菜素新劑型的藥物及制法。

在中國專利CN1660078(公開號)中記載了王紅喜、易薇發明的“巖白菜素及復方巖白菜素的口腔崩解片及其制備工藝”^[4]，其中涉及巖白菜素與復方巖白菜素的口腔崩解片及其制法。

在中國專利CN1511523(公開號)中記載了張紅發明的“巖白菜素治療慢性前列腺炎及抗增生性疾病中的新用途”^[5]，其中涉及了巖白菜素在治療慢性前列腺炎及抗增生性疾病中的新用途。

在中國專利CN1733766(公開號)中記載了四川滇虹醫藥開發有限公司發明的“具有鎮咳祛痰活性的巖白菜素類化合物及其藥物組合物”^[6]，其中涉及了從其他科屬植物中提取的巖白菜素在療效和生物利用度方面比虎耳草科植物巖白菜提取的活性單體化合物巖白菜素更有優勢。

在中國專利CN1762348(公開號)中記載了孫民富發明的“巖白菜素滴丸的處方及其制作方法”^[7]，其中涉及了巖白菜素滴丸制劑的處方及其制法。

在中國專利CN1799544(公開號)中記載了云南白藥集團股份有限公司發明的“復方巖白菜素滴丸及制備方法”^[8]，其中涉及了利用復方巖白菜素研制的一種新劑型及其制法。

在中國專利CN1864679(公開號)中記載了馬晶發明的“一種復方巖白菜素分散片及其制備方法”^[9]，其中涉及復方巖白菜素分散片的制法。

從文獻檢索到一篇發表在晶體學E卷雜志2002年第58卷第609頁關于“《Bergenin?monohydrate，a?constituent?of?Hurmiria?balsamifera，at?120K》”文章^[10]，記載了巖白菜素的一水合物的單晶結構。

《中國藥典》2005版，二部收載的巖白菜素原料和制劑，用于治療哮喘等疾病，確定了該化合物的藥物作用^[11]。

在中國藥學雜志2009年1月第44卷第2期第92頁發表的“巖白菜素理化性質的研究”的論文中給出了巖白菜素晶A型的PXRD、DSC、TGA等分析數據結果^[12]。

經國內外專利與文獻檢索，未發現有關巖白菜素的其它晶型專利或文獻報道。

發明內容

本發明發現了與上述專利或文獻研究報道內容不同的巖白菜素新的晶型固體物質狀態和制備方法，發現了巖白菜素新的晶型固體物質經口服給藥吸收后在血液中晶型物質和血藥濃度變化特征。

本發明的研究從巖白菜素的晶型固體物質存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術、晶型生物活性評價技術，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發現晶型固體物質存在種類與狀態特征，將晶型物質與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的巖白菜素的優勢藥用晶型固體物質提供基礎科學數據。

本發明涉及發現了巖白菜素新的晶型固體物質存在形式；發明了生產巖白菜素兩種新晶型固體物質的制備方法；涉及采用這些新晶型物質作為藥物活性成分制備開發藥物組合物并在防治疾病中發揮最佳的臨床作用。

具體而言，本發明的發明人發現了巖白菜素存在B與C兩種不同的晶型，并發現了它們的制備方法。本發明人還發現巖白菜素的兩種晶型在生物體內的吸收存在顯著差異，其中C晶型吸收率大于B晶型。例如，C晶型的吸收率可比B晶型高2倍以上。它們在藥物治療作用中由于血藥濃度的不同而產生生物活性作用的差異。

本發明的一個實施方案提供了巖白菜素B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型和C晶型的混合物。

本發明的一個實施方案提供了巖白菜素B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型和C晶型混合物固體樣品的制備方法。