[發明專利]一種自固化磷酸鈣微球及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201010188511.2
• 申請日: 2010-06-01
• 公開（公告）號: CN101850133A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 葉建東;李江波;李繼彥;王迎軍
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61L27/50
• 分類號: A61L27/50;A61L27/12;A61L27/54;A61K6/033
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉

技術領域

本發明屬于骨缺損修復醫用材料領域，特別涉及一種自固化磷酸鈣微球及其制備方法與應用。

背景技術

牙科手術領域所用到的微球的粒徑通常在0.25～1mm，在整形外科手術所用到的微球直徑通常在1～2mm。為滿足牙科和整形外科手術中填充和修復的臨床要求，需要開發一種粒徑介于0.25～2mm，具有生物相容性好、可降解性好、可填充性、易于操作和方便載入功能性成分的骨修復材料微球。

表面光潔的Ca-P鹽微球(常見的有HA、β-TCP或者雙相磷酸鈣陶瓷微球)，由于具有良好的流動性，便于填充，其規則的球形結構，使其填充于骨缺損部位后，不易引發炎癥反應，且其堆積后形成較多微米級的孔隙結構，有利于新生骨組織的長入，在骨缺損填充修復和藥物緩釋體系等領域有著明顯的優勢，在拔牙窩充填、牙槽骨的擴充及牙周修復等臨床口腔手術中得到了實際的應用。

通常Ca-P鹽微球在成球后需要進行燒結才能具有良好的強度，不至于容易碎裂和崩解。然而，磷酸鈣微球在經過燒結后，難以在微球制備過程中加入功能性組分(如載藥、生長因子等)。因此，有效提高微球在水溶液中的抗崩解性，同時方便復合功能性成分，對于充分發揮微球的骨缺損填充修復和藥物控制釋放功能，實現微球在臨床上的廣泛應用是十分重要的。

為了改善材料在臨床操作中需要的強度和易用性，目前關于Ca-P鹽微球的制備，絕大部分都采用了燒結步驟，限制了微球的載藥性能，影響到材料的降解性能。Liu等(Fabrication?and?characterization?of?porous?hydroxyapatite?granules，D?M?Liu，Biomaterials，1996，17：1955-1957)以PVB作為成孔劑，制備了粒徑為0.7～4mm的Ca-P鹽微球，為了增加微球的強度，在1200℃燒掉微球中的PVB。Rodriguez-Lorenzo等(Fabrication?of?porous?hydroxyapatite?bodies?by?a?new?directconsolidation?method：starch?consolidation，L?M?Rodriguez-Lorenzo，M?Vallet-Regi，J?M?F?Ferreira，Journal?of?Biomedical?Material?Research.2002，60：232-240)利用淀粉的溶脹成孔，制備了包含可溶性淀粉的磷酸鈣懸浮液，隨后在1100℃進行燒結成球。Vladimir?S等(A?method?to?fabricate?porous?spherical?hydroxyapatitegranules?intended?for?time-controlled?drug?release，Vladimir?S?Komleva，Serguei?M，et?al.Biomaterials，2002，23：3449-3454.)通過引入明膠作為粘結劑，制備了羥基磷灰石(HA)載藥微球，為了防止HA載藥微球在水中崩解，對微球進行燒結以提高其強度，導致其載藥性能不佳。Junping?Zhang等(In?situ?generation?ofsodium?alginate/hydroxyapatite?nanocomposite?beads?as?drug?controlled?releasematrices，Junping?Zhang，Qin?Wang，Aiqin?Wang，et?al.Acta?Biomaterialia，2009，6：445-454.)通過HA/海藻酸鈉體系中的海藻酸鈉(SA)的溶膠-凝膠轉化原位合成HA的方法制得HA微球，有效避免了燒結，但由于該體系主要依靠HA-SA之間微弱的交聯鍵合，HA顆粒之間并未形成有效的結合力，導致該體系在水中3小時內便發生崩解失效。

上述所有的Ca-P鹽微球在進行燒結處理前，都主要是靠有機粘結劑的結合力來實現成球，Ca-P鹽顆粒之間并無有效的化學鍵合。這種微球若不經燒結處理，在水溶液中很快便由于有機物溶脹而發生崩解，導致體系失效；經過燒結處理后，微球的抗崩解性得到提高，體系可靠性增強，但其可降解性能變差，且作為藥物載體時，只能通過將微球燒結體浸泡在藥液中進行物理吸附載藥，其載藥量和包封率會受到嚴重的影響。

綜上所述，目前國際上關于Ca-P鹽微球的研究，都無法很好地將微球的抗崩解性和可降解性同時結合起來，也無法實現高的載藥量和包封率。

發明內容