[發明專利]結晶型阿戈美拉汀溶劑化物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010187158.6
• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN101870662A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發明（設計）人: 魯統部;鄭賽利;張偉雄
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 李柏林

技術領域

本發明涉及兩種阿戈美拉汀溶劑化物晶型及其制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀(agomelatine)，化學名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其商品名為Valdoxan，是Servier公司研發的第一個褪黑激素類抗抑郁藥，2009年2月在歐盟獲得上市批準，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數和不影響性功能等特點。

阿戈美拉汀具有雙重特性，一方面是褪黑激素受體的激動劑，另一方面，其又是5-HT_2C受體的拮抗劑。這些性質使其具有中樞神經系統活性，尤其是使其具有治療重癥抑郁、季節性情感障、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、由于時差導致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖的活性等。

阿戈美拉汀的制備方法和在治療中的應用已經在歐洲專利EP0447285和EP1564202中進行了描述。目前為止，已有的研究結果表明，該化合物存在六種不同晶型。

中國專利CN200510071611.6說明書中報道了將阿戈美拉汀用35/65的乙醇/水混合液進行重結晶制得晶型II阿戈美拉汀的方法，產率92.5％，化學純度超過99％，熔點為108℃，使用高分辨率粉末衍射儀記錄數據，該化合物晶胞參數確定為：單斜晶系，a＝20.0903b＝9.3194c＝15.4796β＝108.667°，晶胞體積＝2746.742

中國專利CN200610108396.7說明書中報道了晶型III的制備方法：在110℃加熱阿戈美拉汀直至完全融化，然后緩慢冷卻直至得到結晶。

中國專利CN200610108394.8說明書中報道了晶型IV的制備方法：在110℃加熱阿戈美拉汀直至完全融化，然后將溫度迅速冷卻至50到70℃之間，并在70℃維持約5小時直至結晶。

中國專利CN200610108395.2說明書中報道了晶型V的制備方法：將阿戈美拉汀置于變速高能行星磨(vario-planetary?mill)型的機械研磨機中研磨約6小時制得?；蛘咴?10℃加熱阿戈美拉汀直至完全融化，然后立即置于室溫下并同時加入少量新制備的晶型V阿戈美拉汀晶種，降溫結晶制得，加入的晶型V阿戈美拉汀晶種的量優選在阿戈美拉汀重量的1/100和1/50之間。中國專利CN200910160307.7說明書中報道了用噴霧干燥法制備阿戈美拉汀晶型V的方法：將阿戈美拉汀溶于乙醇/異丙醚混合物(50/50：v/v)中制成濃度為10g/L的溶液，將該溶液引入到噴霧干燥器的霧化器中，干燥室的入口溫度為90℃，出口溫度為66℃，在收集碗中回收被霧化了的粉末并用粉末衍射法進行鑒定：晶型V屬于單斜晶系，a＝11.967b＝17.902c＝15.423β＝124.5°，晶胞體積＝2720.0

中國專利CN200910047329.2說明書中公開了阿戈美拉汀晶型VI的方法：將阿戈美拉汀溶于醋酸，將該溶液緩慢加入0-25℃的水中并不停進行攪拌使結晶析出，所得固體純度為99.6％，熔點為97-98℃。

專利CN200610108395.2制備阿戈美拉汀晶型的方法條件苛刻，無法在工業生產中推廣使用。專利CN200610108394.8方法制備晶型IV阿戈美拉汀需要迅速冷卻至50-70℃并在70℃維持5小時，方法重現性不好，容易生成混有晶型III的阿戈美拉汀。專利CN200910160307.7噴霧干燥法制備晶型V阿戈美拉汀需要通入惰性氣體，生產成本高，操作繁瑣。

發明內容

本發明的目的在于提供阿戈美拉汀兩種溶劑化物晶型及其制備方法。

本發明所采取的技術方案是：

結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其化學式如式(Ⅰ)所示，

所述乙二醇溶劑化物在衍射角度2θ為10.125、12.705、13.836、15.754、16.238、17.536、18.21、20.262、20.48、20.859、21.476、22.042、23.715、23.822、25.191、27.422度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。

其制備方法包括將阿戈美拉汀和乙二醇按摩爾比1∶2～5的比例混合，加熱至100～130℃熔融，冷卻后得到晶體。。

結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其化學式如式(Ⅱ)所示，