[發(fā)明專利]一種適用于難溶性藥物的三維有序大孔二氧化硅給藥體系

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010185152.5
• 申請(qǐng)日: 2010-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101829331A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王思玲;姜同英;胡延臣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/04
• 分類號(hào): A61K47/04;A61K47/48
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種適用于難溶性藥物的三維有序大孔(3-Dimensionally?Ordered?macroporous，3DOM)二氧化硅給藥體系，以及其在解決難溶性藥物水溶性差、口服生物利用度低的問(wèn)題中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

口服給藥由于順應(yīng)性強(qiáng)，且經(jīng)濟(jì)安全，是目前大多數(shù)藥物的首選給藥途徑。然而，大約40％以上的新活性物質(zhì)由于水溶性差，胃腸道溶出困難，口服胃腸道吸收存在問(wèn)題。因此要使難溶性藥物最大限度地發(fā)揮藥效，如何采用新技術(shù)或者新載體來(lái)提高其溶解度和生物利用度，是新藥創(chuàng)制和現(xiàn)有藥物功效改善亟需解決的重大科學(xué)問(wèn)題(納米技術(shù)改善難溶性藥物功效的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃，2009CB930300)。

與傳統(tǒng)的藥物載體，如脂質(zhì)體，聚合物納米粒等相比，無(wú)機(jī)載體材料在粒子大小、形態(tài)控制、穩(wěn)定性及表面功能化方面具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，而且其本身具有的獨(dú)特的光學(xué)、磁學(xué)、電學(xué)及物理學(xué)性能顯示出其巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。其中，無(wú)機(jī)多孔材料由于較高的孔隙率，較大的比表面積及較好的穩(wěn)定性，作為難溶性藥物載體的研究早已受到關(guān)注，如商品化的二氧化硅氣凝膠，微粉硅膠，多孔羥基磷灰石等，難溶性藥物以微晶、無(wú)定形或者分子狀態(tài)吸附、分散在無(wú)機(jī)多孔載體中，藥物的溶出速率加快，生物利用度得以提高(Rotello?V.M.，Inorganic?Nanoparticles?in?Drug?Delivery.Adv.Drug?Deliv.Rev.，60，2008，1225)。

根據(jù)孔洞的大小，無(wú)機(jī)多孔材料可分為三類：孔徑小于2nm的稱為微孔(micropore)，孔徑介于2nm-50nm的稱為介孔(mesopore)，孔徑大于50nm的統(tǒng)稱為大孔(macropore)。自從2001年Vallet-Regi等首次嘗試將介孔二氧化硅MCM-41用于非甾體抗炎藥物布洛芬的載體以來(lái)，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注介孔二氧化硅這類無(wú)機(jī)多孔材料在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。介孔材料所具有的較大的比表面積、規(guī)整的孔道結(jié)構(gòu)、均一的孔徑以及易于表面功能化等優(yōu)點(diǎn)，作為難溶性藥物的載體，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的高效吸附以及可控的體外釋放(Wang.S.，Ordered?mesoporous?materials?for?drug?delivery.Micropor.Mesopor.Mater.117，2009，1)。

然而，受介孔材料孔道結(jié)構(gòu)及孔徑尺寸的限制(如合成工藝最成熟的、最經(jīng)典的兩種介孔二氧化硅MCM-41及SBA-15均為二維六方結(jié)構(gòu)，孔徑最大也只有10nm)，藥物分子較難進(jìn)入其內(nèi)部孔道，藥物的吸附包載需要較長(zhǎng)時(shí)間才能完成，對(duì)分子尺寸較大的藥物分子，包埋量較低；另外，已包載藥物在孔道內(nèi)部的擴(kuò)散與釋放比較緩慢，一般都需要幾個(gè)小時(shí)甚至幾天的時(shí)間。為此，研究者通過(guò)調(diào)節(jié)孔道的三維結(jié)構(gòu)或者加入擴(kuò)孔劑增大介孔材料的孔徑，減小藥物在孔道內(nèi)部的擴(kuò)散阻力，提高藥物的溶出速率及口服生物利用度，取得了一定成效(T，Salonen?J，Tuura?J，et?al.，Mesoporous?silica?material?TUD-1?as?a?drugdelivery?system.Int.J.Pharm，.331，2007，133)。然而，總體來(lái)講，由于介孔材料所用模板種類及大小的限制，擴(kuò)孔劑到目前為止介孔材料所能夠得到的最大孔徑只有30nm，而且對(duì)其孔道結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)有限，這在某種程度上限制了其作為口服給藥載體的進(jìn)一步應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明選擇牛物相容性及物理穩(wěn)定性好的二氧化硅為載體材料，構(gòu)建難溶性藥物的3DOM二氧化硅給藥體系，它由難溶性藥物和3DOM二氧化硅兩種組分構(gòu)成，通過(guò)優(yōu)選的載藥方式，將難溶性藥物包埋、吸附于3DOM二氧化硅內(nèi)部，其中，藥物組分在體系中的比例在1∶9-9∶1，其能夠提高難溶性藥物的溶解度，并提高其口服生物利用度。

本發(fā)明中的難溶性藥物，是指具有較低水溶性的生物活性物質(zhì)，屬生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics?classification?system，BCS)II類藥物，其水溶性差，口服生物利用度低。

本發(fā)明中的3DOM二氧化硅，采用膠晶模板-溶膠凝膠法制備。

本發(fā)明中的3DOM二氧化硅，其孔徑范圍在30nm-10000nm，整體孔道呈現(xiàn)三維周期性排列，孔大小均一，孔與孔之間相互連通。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，有利于藥物順利的從各個(gè)方向進(jìn)入孔內(nèi)，同時(shí)降低藥物在孔道內(nèi)部的擴(kuò)散阻力，即，寬敞的內(nèi)部孔道有利于藥物分子的吸附、包埋及釋放。