[發明專利]黃豆苷元固體脂質納米粒及其制備方法

無效

• 申請號: 201010184999.1
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN102258475A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 李亞平;高芳;黃彥;張志文;顧王文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/48;A61K31/352;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P15/12;A61P25/28;A61P19/10
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 黃麗娟;朱梅

技術領域

本發明涉及一種疏水性藥物黃豆苷元固體脂質納米粒以及該固體脂質納米粒的制備方法。

背景技術

黃豆苷元(Daidzein，又名大豆黃素)是一種異黃酮類化合物，主要存在于豆科植物野葛和粉葛的干燥根或大豆中，具有擴張冠狀動脈、股動脈、腦動脈，增加血流量的作用，能降低心肌耗氧量，改善冠脈血流量。臨床上主要用于心腦血管疾病的治療，對高血壓、冠心病、腦血栓、腦損傷、預防動脈硬化、腦缺血等具有確切療效，還可用于更年期綜合癥、心絞痛、心肌梗塞、老年癡呆、骨質疏松等疾病的預防和治療。但是，黃豆苷元幾乎不溶于水，而且脂溶性也很差，在乙醇中的溶解度僅為0.1mg/mL，屬于水溶性和脂溶性均較差的藥物。據文獻報道，黃豆苷元口服生物利用度極低，大鼠體內口服生物利用度僅為6.1％，嚴重限制了黃豆苷元在臨床上的應用，其主要原因在于溶解性差和胃腸道中的代謝。目前，提高黃豆苷元溶解性和口服生物利用度的策略主要有：①對黃豆苷元進行結構改造，即以甲氧基、羥基、氨基、乙酰氨基等基團對異黃酮結構的4位或7位進行取代；②環糊精包合技術或固體分散體技術增加黃豆苷元的水溶性，提高黃豆苷元的口服生物利用度。

固體脂質納米粒主要由天然或者合成的固體脂質材料組成，具有良好的生物相容性，能夠包載水難溶性藥物，提高其口服吸收。常規的固體脂質納米粒制備方法為溶劑蒸發法、微乳法、高壓乳化法等。制備過程中，需要將藥物溶于合適的藥劑學上能夠接受的有機溶劑中，但是黃豆苷元在這些溶劑中的溶解度均很差，很難直接將其制備成固體脂質納米粒。

因此，本發明首先將黃豆苷元與磷脂形成復合物，然后進一步包載于固體脂質納米粒中，以克服黃豆苷元制備過程中的溶解性差、穩定性差、制備困難的難題，提高藥物的口服生物利用度。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種粒徑小于100nm的黃豆苷元固體脂質納米粒，它能改善黃豆苷元的溶解度、溶出度和穩定性，從而提高其口服生物利用度。

本發明的另一個目的在于提供上述的黃豆苷元固體脂質納米粒的制備方法。

根據本發明的一個目的，本發明提供了一種黃豆苷元固體脂質納米粒，按重量份計，該固體脂質納米粒包含：

黃豆苷元??????????1份；

磷脂??????????????5～30份；

表面活性劑????????1～50份；

固體脂質??????????1～40份；

其中，黃豆苷元和磷脂形成復合物，被固體脂質或者固體脂質和磷脂包載。

優選地，本發明的黃豆苷元固體脂質納米粒，按重量份計，該固體脂質納米粒包含：

黃豆苷元??????????1份；

磷脂??????????????5～25份；

表面活性劑????????5～40份；

固體脂質??????????1～30份。

更優選地，本發明的黃豆苷元固體脂質納米粒，按重量份計，該固體脂質納米粒包含：

黃豆苷元????????????1份；

磷脂????????????????10～20份；

表面活性劑??????????10～30份；

固體脂質????????????1～20份。

本發明的黃豆苷元固體脂質納米粒的平均粒徑小于100nm，并優選小于90nm，更優選30～80nm。

其中，所述磷脂選自天然或合成的磷脂中，選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂和氫化蛋黃卵磷脂之中，優選的是，所述大豆卵磷脂中磷脂酰膽堿含量≥70％，蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿含量≥70％，氫化大豆卵磷脂中磷脂酰膽堿含量≥80％，氫化蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿含量≥80％。

所述表面活性劑選自油酸鈉、吐溫80、吐溫20、HS-15(聚乙二醇15羥硬脂酸酯)、普朗尼克F68和普朗尼克F127中。

所述固體脂質選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、單棕櫚酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯和山崳酸甘油酯等中。

本發明的黃豆苷元固體脂質納米粒，按照藥劑學上的常規方法，可進一步制備成口服制劑或注射制劑，包括膠囊、口服混懸液、口服液、注射液、注射用凍干粉針。

根據本發明的另一個目的，本發明提供了上述黃豆苷元固體脂質納米粒的制備方法，包括薄膜分散法和熱熔分散法。

方法一??薄膜分散法，主要包括以下步驟：