[發明專利]他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其制備與應用有效

申請號：	201010184197.0	申請日：	2010-05-27
公開（公告）號：	CN101845002A	公開（公告）日：	2010-09-29
發明（設計）人：	許佑君;王文娟;傅鼎鼎;常燕南;何仲貴	申請（專利權）人：	沈陽藥科大學;沈陽藥大制劑新技術有限公司
主分類號：	C07C271/44	分類號：	C07C271/44;C07C271/48;C07C271/00;C07D295/205;C07D211/16;C07C269/00;A61K31/27;A61K31/4453;A61K31/40;A61K31/445;A61K31/5375;A61P29/00
代理公司：	沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207	代理人：	李宇彤
地址：	110016 遼***	國省代碼：	遼寧;21
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摘要：
搜索關鍵詞：	氨基甲酸酯衍生物及其制備應用
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其制備與應用。

背景技術

鹽酸他噴他多(Tapentadol?HCl)是由美國Johnson?&?Johnson公司研發一種具有雙重作用機制的新型中樞性鎮痛藥。它是以(1R，2R)的單一異構體形式入藥，分子式C₁₄H₂₄ClNO，化學名(1R，2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol?Hydrochloride。

他噴他多屬于1-苯基-3-二甲氨基丙烷類化合物，這類化合物有多種藥理活性，可以用于緩解疼痛(EP693475)，也可用于治療精神病(DE102007012165)，抑郁癥(DE10233048)，尿失禁(WO2002043715)等。

他噴他多于2008年11月21日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，臨床表明其具有良其效能介于嗎啡和曲馬朵之間，靜脈注射或口服均能達到滿意的血藥濃度，且耐受良好，且比嗎啡更不易產生鎮痛耐受和軀體依賴，并比等效鎮痛劑量的強阿片類藥更能改善副作用(尤其是胃腸副作用)，在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景更好。但其首過效應明顯，口服生物利用度僅為32％，半衰期為4～6小時(Tzschentke?TM，et?al，DrugsFuture，2006，31，1053)。在大鼠中為7％(Liu?XP，Clin.J.Pain.，2008，4，293)。

針對酚類的前藥改造，比較理想的方法就是形成其氨基甲酸酯(Carbamate)型前藥，該類結構能夠表現出良好的化學穩定性，并在體內經酶或非酶途徑逐漸代謝為原藥，呈現較為合理的藥物代謝動力學行為。成功上市的氨基甲酸酯型前藥，比如β₂-受體激動劑班布特羅系特布他林(Terbutaline)的雙氨基甲酸酯前藥(US4419364A)，其作用時間顯著延長(Tunek?A，et?al.，Drug?Metab.and?Disp.，1988，16，759)；再比如抗腫瘤藥依立替康(Irinotecan)也有類似結構，經代謝釋放7-乙基-10羥基喜樹堿而起作用(Rivory?LP，et?al.，Canc.Res.，1994，54，6330)。

他噴他多的酚羥基修飾改造，專利EP0693475(同族專利CN1125221和US2002010178等)雖提及氨基甲酸酯型結構片段，但系CONH-C₆H₄-(C_1-3烴基)結構類型。這種載體片段進入體內難以代謝釋放前藥，而且芳胺結構會有不可預見的毒性，成藥性極低。

發明內容

本發明的第一個目的是，提供他噴他多氨基甲酸酯類衍生物和/或其藥學上可接受的鹽。

本發明所述上述化合物具有如下的結構通式：

其中，R₁，R₂代表C_1～12的烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基取代的環烷基、烷氧基、烷氧烷基或羥基取代的烷基；或R₁，R₂通過碳原子或氮原子、氧原子連接在一起成為環狀結構；或R₁代表氫，R₂代表甲基。

所述鹽的酸根是無機酸或有機酸。

以下提供本發明化合物各種基團的定義，除另行定義外，它們在說明書和權利說明書中統一使用。

“C_1～12烷基”指的是含有1～12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基。

“環烷基”指的是含有3～7個碳原子的單環飽和碳環基團，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。

“環烷基烷基”指的是環烷基取代的1～12個碳原子烷基，優選環丙甲基、環丁甲基或環丙乙基。

“烷氧基”是指直鏈或支鏈的烷烴與氧相連，優選甲氧基或乙氧基。

“烷氧烷基”是指直鏈或支鏈的烷烴通過氧原子相連，優選甲氧乙基或甲氧丙基。