[發明專利]他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其制備與應用

有效

• 申請號: 201010184197.0
• 申請日: 2010-05-27
• 公開（公告）號: CN101845002A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 許佑君;王文娟;傅鼎鼎;常燕南;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學;沈陽藥大制劑新技術有限公司
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C271/48;C07C271/00;C07D295/205;C07D211/16;C07C269/00;A61K31/27;A61K31/4453;A61K31/40;A61K31/445;A61K31/5375;A61P29/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

1.一種如式(I)所示的他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中：R₁和R₂選自C_1～12的烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基取代的環烷基、烷氧基、烷氧烷基，羥基取代的烷基；或R₁，R₂通過碳原子或氮原子、氧原子連接在一起成為環狀結構；或R₁代表氫，R₂代表甲基。

2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述鹽的酸根是無機酸或有機酸。

3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C_1～12的烷基優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基。

4.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的環烷基優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

5.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的環烷基烷基優選環丙甲基、環丁甲基或環丙乙基。

6.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的烷氧基優選甲氧基或乙氧基。

7.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的烷氧烷基優選甲氧乙基或甲氧丙基。

8.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的羥基取代的烷基優選2-羥基乙基或3-羥基丙基。

9.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述環狀結構優選四氫吡咯環、哌啶環、4-甲基哌啶環、嗎啉環、甲基哌嗪環或4-羥基哌啶。

10.如權利要求1中所述的化合物，其特征在于無機酸是鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸或氫碘酸中的一種，有機酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三烯磺酸、樟腦磺酸、牛磺酸檸檬酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、琥珀酸、膽酸或脫氧膽酸中的一種。

11.如權利要求1～10任何一項所述的他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在非質子性溶劑中、于堿性條件下，由他噴他多與氨基甲酰鹵或氨基甲酸酐反應制得(Scheme?1)：

其中，非質子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環、乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或者上述溶劑的混合物；堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、氨基鉀、烷基鋰或六甲基硅胺基鋰；氨基甲酰鹵為氨基甲酰氯或氨基甲酰溴；氨基甲酰鹵和氨基甲酸酐中R₁或R₂如權利要求1～9所述；

12.如權利要求11所述的他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于所得的氨基甲酸酯類衍生物與無機酸或有機酸在相應的溶劑中成鹽，制得其鹽的形式，其中溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈或1，4-二氧六環；無機酸或有機酸如權利要求10所述；

13.如權利要求1～10所述的他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其優選的化合物為：

14.權利要求1～10任何一項所述的他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備鎮痛藥物中的用途。

15.權利要求1～10任何一項所述的他噴他多的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽在提高生物利用度、降低給藥劑量、減低毒副作用中的用途。