[發明專利]一種卡培他濱及其中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201010183352.7
• 申請日: 2010-05-26
• 公開（公告）號: CN101830953A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 朱雄;蔡惠明;屠樹滋;張印廣;周萍;蔣光祖
• 申請（專利權）人: 南京亞東啟天藥業有限公司;中國藥科大學
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00;C07H13/06
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及是抗癌藥物5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶(卡培他濱)及其重要中間體1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖的制備方法。

背景技術

卡培他濱是由羅氏公司研制的5-氟尿嘧啶的前體藥物。1998年9月獲美國FDA批準，臨床用于治療紫杉醇和多柔比星等藥物無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌，2003年4月以相同適應癥在日本上市。2001年FDA批準本品用于治療轉移性結腸直腸癌。目前報導的卡培他濱的主要合成方法有以下幾種：

方法一：中國專利CN101012252A以肌苷為原料制備卡培他濱：

此制備方法需要以Raney?Ni為催化劑加氫還原5-碘代-5-脫氧肌苷，工業化大生產時此操作比較危險，5-碘代-5-脫氧肌斷鍵脫糖苷在強酸性陽離子樹脂中進行，成本較高。此路線多為實驗室少量制法。

方法二：以5’-脫氧-5-氟尿苷為原料(陳越磊.卡培他濱類似物的合成及體內抗腫瘤活性。中國藥物化學雜志，2004，14(5)：277-279)

此制備方法的起始原料5’-脫氧-5-氟尿苷，價格昂貴且不易得，其中還用到了三氯氧磷，毒性較大，且工業化生產時又一定的危險性。

方法三：以D-核糖為原料(Fei?X，Wang?JQ，Miller?KD，et?al.Sythesis?of?Xeloda?asa?novel?potential?PET?radiotracer?for?imaging?enzymes?in?cancers.Nucl?MedBiol，2004，31(8)：1033-1041)

此制備方法步驟較長，總收率較低，且用到的試劑碘化鈉較為貴重，總成本不經濟，不適宜工業化生產。

1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖是合成核苷類藥物的重要中間體。目前該中間體的合成方法是以D-核糖為原料經碘化或溴化再氫化制備得到5-脫氧核糖，最后與醋苷反應生成產物(Shimma?N，Umeda?I，Arasaki?M.The?design?and?synthesis?of?a?new?tumor-selectivefluoropyrimidine?carbamate，capecitabine.Bioorg?Med?Chem，2000，8(7)：1697-1706.)其操作繁雜，反應條件苛刻，用到的原料繁多，且靶碳氫化具有一定的危險性，制備中間體的成本較高。

發明內容

本發明公開了一種適合工業化大規模生產的抗腫瘤藥物卡培他濱及其中間體1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖的方法。

本發明的制備方法包括：以(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯為起始原料，經三甲基氯硅烷活化后生成(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯，(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖在三氯化鋁的催化下生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，最后2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷與氫氧化鈉反應得到目標產物卡培他濱。

上述反應中，(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯為原料與三甲基氯硅烷活化反應優選在下列溶劑中進行回流：二氧六環、甲苯或苯。回收溶劑后直接下一步反應，優選以二氯甲烷或氯仿為溶劑加入1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖，分批加入無水氯化鋁反應過夜，調節pH8～9，優選用碳酸氫鈉溶液，過濾后乙醇重結晶即得精制品。其中(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯與三甲基氯硅烷的摩爾比優選為1∶1～1∶2，更優選1∶1.1。1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖與三氯化鋁的摩爾比優選為1∶1～1∶2.5，更優選1∶2。

2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷優選在甲醇中滴加氫氧化鈉溶液，回流至反應結束。其中氫氧化鈉溶液優選1mol/L。2，3-二-氧-乙酰-5-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷與氫氧化鈉的摩爾比優選1∶1～1∶2。

文獻報道的(5-氟-1，2-二氫-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯的硅醚化反應多使用價格昂貴的六甲基二硅胺烷，本發明經試驗發現，使用三甲基氯硅烷代替六甲基二硅胺烷后，兩者制備的產品收率相當，而本申請的成本顯著降低。