[發明專利]山橙素類雙吲哚化合物，其藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010182905.7
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN102050832A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 羅曉東;馮濤;李艷;王媛媛;蔡祥海;劉亞平
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04;C07D519/00;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/4375;A61K31/4745
• 代理公司: 云南協立專利事務所 53108
• 代理人: 馬曉青

技術領域：本發明屬于藥物技術領域，具體地，涉及山橙素類雙吲哚生物堿化合物(bisindole?alkaloid)、其衍生物、有機和無機酸鹽，以其為藥物有效成分的藥物組合物，其制備方法以及它們在制備治療或預防癌癥藥物中的應用。?

背景技術：腫瘤是世界難題。在中國每年新增160萬腫瘤病患者，每年有130萬腫瘤病患者死亡。目前臨床上使用的化療藥物雖然有一定療效，但因其毒性大而給病人帶來巨大的肉體痛苦和精神壓力，新的療效確切且毒副作用相對較小的抗腫瘤藥物的發現迫在眉睫。山橙素甲、乙、丙、丁(melonines?A-D)及其衍生物是源于天然植物中的新化合物。此前沒有關于此類化合物的結構以及藥用活性報道。?

發明內容：本發明的目的在于：提供通式I的雙吲哚生物堿類化合物，例如山橙素甲、乙、丙、丁(melonines?A-D)及其衍生物，以及利用有機酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等)或無機酸(鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽；其制備方法；其作為有效成分與可藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物；以及化合物山橙素類化合物及其藥用鹽在制備預防或治療肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌的藥物中的用途。?

本發明的上述目的是通過如下的技術方案得以實現的：?

1、式(I)所示的雙吲哚類化合物或其藥學上可接受的鹽，?

其中環A選自如下式II、III或IV的基團：?

各R¹獨立的是氫、羥基或氧代基，其中羥基可以被C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或鹵素原子取代；?

各R²獨立的是氫、羥基、C_1-10烷基、C_1-10醛基或C_1-10烷?；龅牧u基可以被C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或鹵素原子F、Cl、Br、I取代；當式(I)中的虛線是鍵時R²不存在。?

各R³獨立的是氫、羥基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或C_6-10芳基氧基；?

各R⁴獨立的是氫、羥基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或C_6-10芳基氧基；?

各R⁵獨立的是氫、羥基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_1-10酰氧基?

R⁶、R⁷、R⁸獨立的是氫、羥基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、?C_2-10炔基氧基或C_6-10芳基氧基，或者獨立地，R⁵和R⁶、R⁷和R⁸分別代表氧代基團，或者R⁶和R⁷一起代表化學鍵；?

n是0-3的整數；?

且當式(II)中的虛線是鍵時R²不存在。?

優選具有式(I′)所示結構的雙吲哚化合物或其藥學上可接受的鹽：?

其中R¹、R²、R³和環A的定義同上。?

更優選具有式(V)、(VI)或(VII)所示結構的雙吲哚化合物或其藥學上可接受的鹽：?

其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和n的定義同上。?

進一步優選具有式(VIII)、(IX)或(X)所示結構的雙吲哚化合物或其藥學上可接受的鹽：?