[發(fā)明專利]一種同時具有二硫化學(xué)鍵和甾體骨架結(jié)構(gòu)的有機功能化合物、制備方法和用途

有效

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• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN101870719A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹阿民;盛瑞隆
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00;C07K5/09;A61K47/28;A61K8/63;A61K8/64
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及″智能型″有機生物功能材料領(lǐng)域，特別涉及一種同時具有可生物還原性二硫化學(xué)鍵和甾體骨架化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機功能化合物、制備方法及其在制備環(huán)境響應(yīng)性可控緩釋藥物與化妝品制備中功能表面活性劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

20世紀(jì)90年代以來，生物材料(Biomaterials)已成為生命科學(xué)和材料科學(xué)等交叉學(xué)科領(lǐng)域中最為熱門的研究課題之一。其中用于藥物和治療功能基因輸送的載體生物材料可將負載的藥物和外源治療基因輸送到生物體內(nèi)的特定細胞、組織或器官發(fā)揮靶向治療作用。目前，國內(nèi)外正在研究的基因載體材料大多屬于兩親性陽離子有機分子(脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體)或者聚電解質(zhì)高分子，其作用原理是利用功能陽離子分子中氨基基團所代的正電荷與DNA或者RNA中磷酸基團所帶負電荷通過靜電相互作用，使得載體與基因結(jié)合形成穩(wěn)定的聚集復(fù)合體(complex)，保護聚集復(fù)合體中DNA或者RNA鏈在體內(nèi)長時間血液循環(huán)中不易被核酸酶特異性降解，并可防止聚集復(fù)合體之間團聚形成更大尺寸的聚集體，實現(xiàn)治療基因藥物高效率輸送與細胞內(nèi)重組轉(zhuǎn)染表達。因此，作為藥物或基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物載體材料既要滿足低毒性、無免疫原性、體內(nèi)可降解吸收，還要能夠和治療外源基因DNA或者RNA有效地結(jié)合形成一定納米尺度聚集復(fù)合體(通常在50-400納米)，在血液循環(huán)中長期穩(wěn)定存在，減少與血液中蛋白等成份的非特異性相互作用。通常情況下，為了使功能陽離子分子和基因之間有足夠的結(jié)合能力，必須保證陽離子分子中的陽離子片段與疏水性片段的比例較高，提高其分子量和電荷密度。然而，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)有機功能分子(脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體)或者聚電解質(zhì)高分子中陽離子片段分子量越大，導(dǎo)致電荷密度高，其作為藥物或者基因輸送載體材料應(yīng)用時的細胞毒性大，難以滿足臨床轉(zhuǎn)基因治療的實際要求。因此，研發(fā)具有低分子量的陽離子片段，并能夠和外源治療基因高效復(fù)合穩(wěn)定負載的新型生物載體是發(fā)展低細胞毒性、高效率基因治療載體功能化合物的重要方向。

膽固醇類化合物在動物體內(nèi)的細胞膜以及多種脂質(zhì)中廣泛存在，是一類具有重要生物功能的疏水性天然有機多環(huán)化合物，因此基于膽固醇類化合物的骨架結(jié)構(gòu)，并通過進一步修飾水溶性陽離子片段后形成的類脂質(zhì)體有機功能分子，將可能同時具有較低細胞毒性和兩親性，是一類潛在的新型生物相容性外源基因載體生物材料與功能表面活性劑。最近幾年來，人們已經(jīng)合成報道了一些由膽固醇衍生的兩親性陽離子有機功能分子，如膽固醇季胺鹽(J.Med.Chem.2007，50，2432)、膽固醇取代胺類(Int.J.Pharm.2004，278，143)等，這些陽離子功能分子已經(jīng)在構(gòu)建藥物和功能基因載體中得到初步應(yīng)用。此外，一些基于膽固醇的陽離子功能分子已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的藥物控釋和基因轉(zhuǎn)染效果，為了提高其細胞內(nèi)吞能力，人們進一步又相繼合成了核苷酸、氯喹修飾的膽固醇類陽離子有機功能分子。總體上，基于膽固醇結(jié)構(gòu)的陽離子型有機功能分子的研究與應(yīng)用尚處于初步階段，值得進一步研究開發(fā)。另一方面，從作為藥物或者治療基因藥物的載體實際應(yīng)用考慮，現(xiàn)有報道的由膽固醇衍生的基因載體有機功能分子存在合成較為繁瑣、載體在基因藥物的輸送過程中缺乏體內(nèi)環(huán)境響應(yīng)性等不足。二硫鍵是一種具有生物還原響應(yīng)性的化學(xué)鍵，近年來已被廣泛應(yīng)用于設(shè)計、合成體內(nèi)生物還原響應(yīng)性的有機功能分子與嵌段高分子(J.Am.Chem.Soc，2009，131，4830)。因此，兼具脂溶性膽固醇骨架和功能陽離子片段以及生物還原響應(yīng)性二硫化學(xué)鍵的新型有機功能化合物，將為研究開發(fā)新型體內(nèi)生物響應(yīng)性基因載體生物材料與生物相容性功能表面活性劑提供新的可能，這也是本發(fā)明所致力解決的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種同時具有二硫化學(xué)鍵和甾體骨架結(jié)構(gòu)的陽離子型兩親有機功能化合物。

本發(fā)明的目的之二在于提供一種同時具有二硫化學(xué)鍵和甾體骨架結(jié)構(gòu)的陽離子型兩親有機功能化合物的合成制備方法。

本發(fā)明的目的之三是提供一種同時具有二硫化學(xué)鍵和甾體骨架結(jié)構(gòu)的陽離子型兩親有機功能化合物作為藥物、基因載體生物材料以及生物相容性表面活性劑的用途。

本發(fā)明所提供的一種同時具有二硫化學(xué)鍵和甾體骨架結(jié)構(gòu)的有機功能化合物，可由化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示：