[發(fā)明專利]一種碳青霉烯類抗生素中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010182367.1
• 申請日: 2010-05-26
• 公開（公告）號: CN101838282A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發(fā)明（設計）人: 鄭國鈞;車振
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京思海天達知識產(chǎn)權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種碳青霉烯類抗生素中間體的制備方法。

背景技術

(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為合成碳青霉烯類抗生素的重要中間體，簡稱4-AA，化學結構如式(1)中所示：

它的關鍵結構是一個β-內酰胺環(huán)，分子中含有三個手性中心。合成的重點和難點在于四元酰胺環(huán)的構建和三個手性中心的確立。現(xiàn)有技術中，主要采用Tetrahedron?Lett.，1988，29(8)：949-952等文獻中所提供的方法合成4-AA：采用手性催化劑BINAP-Ru，經(jīng)不對稱氫化后，再合環(huán)，從而得到β-內酰胺環(huán)，然后再得到4-AA。但是BINAP-Ru價格過高，使得該路線的成本過高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。如反應式Ⅰ中所示。

因此，有必要研究一種新型的合成4-AA的方法，避免使用昂貴的手性催化劑，降低生產(chǎn)成本。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術中的問題，采用化學拆分法，提供了一種新型的構建手性中心的方法，本發(fā)明所提供的拆分方法包括以下步驟(如反應式Ⅱ中所示)：

40～80℃下，將拆分劑溶于一種或兩種混合溶劑中，將等摩爾量的待拆分原料A加進去，攪拌30～60分鐘至澄清，5～20℃靜置10～20h，過濾，得到固體，用一種或兩種混合溶劑重結晶。向重結晶后固體中加入堿的水溶液，用乙醚萃取，干燥，濃縮得到拆分后的產(chǎn)物B。

其中，待拆分原料A為2-(芐氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、2-(芐氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸、2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯、2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸、2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸。

其中，所述的拆分劑為L-酒石酸，D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)，N-乙酰-L-苯丙氨酸，S-扁桃酸，α-苯乙胺。優(yōu)選L-酒石酸。

所述的溶解拆分劑的溶劑為丙酮，甲醇，二氧六環(huán)，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氫呋喃，異丙醇或丁酮的一種或任意兩種的混合。優(yōu)選丁酮和甲醇混合溶劑。

所述的重結晶溶劑為丙酮，甲醇，二氧六環(huán)，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氫呋喃，異丙醇或丁酮的一種或任意兩種的混合。優(yōu)選丁酮和甲醇混合溶劑。

所述的堿為碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶和N，N-二甲基苯胺。優(yōu)選碳酸鈉和碳酸鉀。

所述的反應溫度優(yōu)選為40～50℃，優(yōu)選的靜置溫度為10～15℃，優(yōu)選的靜置時間為10～15h。溶解拆分劑溶劑的總體積與拆分劑的質量比優(yōu)選5～10mL/g。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明所用原料價廉易得，操作過程簡單，避免使用昂貴的手性催化劑，成本較其他路線大大降低。

以下結合具體實施方式對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不僅限于下述實施方式。

具體實施方式

實施例1

(2S，3R)-2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯的制備

1)40℃下6.33g(0.042mol)L-酒石酸溶于40mL丁酮與5mL甲醇混合溶劑中，將10g(0.042mol)2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯慢慢滴加進反應體系，充分攪拌至澄清。15℃下靜置15h，過濾得7.14g白色固體，為L-(+)-酒石酸-2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯鹽，粗產(chǎn)率87.45％，用丁酮和甲醇混合溶劑重結晶，得6.42g白色結晶固體。mp61.3～63.6℃。

2)將1.93g(0.005mol)白色固體，加入0.53g碳酸鈉的40ml水溶液，充分攪拌后乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得1.15g(2S，3R)-2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯。液相檢測產(chǎn)物e.e.值65％。¹H?NMR(D₂O)δ7.37-7.26(m，5H)，4.16(p，J＝6.3Hz，1H)，3.71(8，2H)，3.63(s，3H)，3.03(dd，J12.3，6.7Hz，1H)，2.94(dd，J12.3，4.0Hz，1H)，2.41(ddd，J6.7，6.3，4.0Hz，1H)，1.18(d，J6.3Hz，3H)

實施例2

(2S，3R)-2-(芐氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯的制備：