[發(fā)明專利]恩替卡韋中間體及合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010181642.8
• 申請日: 2006-08-24
• 公開（公告）號: CN101863842A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設計）人: 袁建棟;張喜全;劉飛;張凱;葉新建;葛雅
• 申請（專利權）人: 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司;博瑞生物醫(yī)藥技術(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D239/50
• 分類號: C07D239/50;C07F7/18;C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是申請日為2006年8月24日，申請?zhí)枮?00610088464.8，發(fā)明名稱為“抗病毒核苷類似物的合成方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韋的合成方法，本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體的方法。

背景技術

恩替卡韋(entecavir)是一種碳環(huán)鳥嘌呤核苷類似物，化學名：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲環(huán)戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分子式：C₁₂H₁₅O₃N₅，分子量277.3；化學結構式如下：

恩替卡韋作為一種有效的抗乙型肝炎病毒的治療藥物，該化合物及其一水合物和鈉鹽都可以用于乙型肝炎的治療，關于恩替卡韋及其作為抗病毒藥物用途的報道首見于美國專利US5206244；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韋低劑量藥物組合物用于治療乙型肝炎病毒感染。JOC?1985，50，755、CN1061972、WO9809964、CN1747959等描述了其制備方法，其核心是先合成環(huán)氧化環(huán)戊烷化合物，然后用鳥嘌呤衍生物直接來打開氧環(huán)來合成碳環(huán)核苷，該反應路線有以下缺點：

1.開環(huán)反應產率低：例如WO9809964報道的產率在50％左右，JOC1985，50，755報道的產率為27％。

2.開環(huán)反應產物分離提純困難需要使用多次柱層析，開環(huán)反應產物為立體異構體混合，即使經過多次硅膠柱層析提純之后，相互之間仍然很難分離，并影響最終產物的純度。例如WO9809964報道開環(huán)反應產物需要多次硅膠柱層析后才能得到純度為92％的產物。

3.鳥嘌呤上的氨基在后續(xù)反應中需要保護，保護反應困難，產物不穩(wěn)定，分離繁雜并需要使用柱層析例如WO9809964報道鳥嘌呤上的氨基用MMT保護的反應很難完成，產物在后續(xù)提純的過程中需要用硅膠柱層析，并且在硅膠柱很容易分解。

4.CN1747959中的方法使用了硅烷作為羥基的前體，在完成了目標分子的基本結構的合成之后，需要使用非常強烈的氧化條件和強酸強堿條件來將硅烷基團轉化為羥基，影響了目標產物的純度和產率，并且需要用特殊的樹脂層析方法來提純目標產物。

因此，直接使用鳥嘌呤開環(huán)的反應路線在實際使用的過程中工藝復雜收率低成本高不適合于工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供恩替卡韋的合成方法，該方法有利于重復和規(guī)模化的工業(yè)生產并以低的成本獲得適于藥用的產品。

本發(fā)明的另一個目的在于提供用于合成恩替卡韋的中間體，以及這些中間體的合成方法。

本發(fā)明提供的新的合成方法包括：

路線1：

1.首先是將化合物1與含氮的親核試劑反應，含氮的親核試劑將化合物1中的環(huán)氧環(huán)打開，得1位羥基的化合物2。其中P為羥基的保護基團，NG為含氮的親核試劑反應后剩下的殘基，可選用的含氮的親核試劑包括疊氮酸鹽，氨，鄰苯二甲酰亞胺及其鹽和有機胺例如苯甲胺或烯丙胺。反應可以在堿性條件，酸性條件或中性條件下進行，例如鄰苯二甲酰亞胺及其鹽與環(huán)氧環(huán)在堿性條件下進行，有機胺例如苯甲胺和烯丙胺與環(huán)氧環(huán)的反應可以在路易絲酸存在的條件下進行，而疊氮酸鹽可以在近中性的條件下進行開環(huán)反應；反應使用的溶劑根據親核試劑的不同選用極性非質子溶劑或質子溶劑及水，鄰苯二甲酰亞胺的開環(huán)反應一般在極性非質子溶劑如DMF或DMSO中進行，而疊氮酸鹽的反應一般在醇、水或醇水混合溶液中進行；反應溫度一般在室溫到180℃。

2.氧化化合物2中的羥基可以得到化合物3。氧化劑可選用鉻酸、高錳酸鉀、溴酸鈉、DMSO/DCC、DMSO/SOCL₂、DMSO/TFA、DESS-MARTIN試劑等等，優(yōu)選PCC、PDC、DESS-MARTIN試劑更優(yōu)選DESS-MARTIN試劑。氧化反應的條件可按公知的氧化反應的條件進行。

3.化合物3通過亞甲基化反應將分子中的羰基轉化為環(huán)外的碳-碳雙鍵，從而得到化合物4。亞甲基化反應通常使用NYSTED試劑或TOBBE試劑等亞甲基化試劑，以四氯化鈦為催化劑，在-78℃至室溫的溫度范圍內進行。

4.將化合物4中的含氮官能團NG轉化為氨基得到化合物5。例如，疊氮基可以通過還原變成氨基，鄰苯二甲酰亞胺基可以用肼，苯肼或有機胺如正丁胺，乙二胺等脫去鄰苯二甲酰基得到氨基，烯丙胺基可以用鈀催化劑脫保護得到氨基。