[發(fā)明專利]包括含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸和含非洛地平的緩釋微丸的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010181402.8
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102247366A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱少璇;廖頌明;盧丹;王健松;鄒瑜;邢盛
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/40;A61K9/52;A61P9/12
• 代理公司: 廣州三辰專利事務(wù)所 44227
• 代理人: 范欽正

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓的藥物組合物制劑，具體涉及一種含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸部分和含非洛地平的緩釋微丸部分的藥物組合物制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，口服后在肝臟內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，強(qiáng)烈抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，引起全身血管舒張，血壓下降。其常用量5～10mg，為加快起效時間，須靜脈注射。本藥治療中度或重度高血壓，劑量須增大到80mg/天，只有約60％高血壓患者單用可奏效。依那普利最先由美國merck公司開發(fā)，1984年在聯(lián)邦德國上市，曾作為歐美市場最暢銷的處方藥物之一，但2001年后銷售額開始下降，主要原因有：依那普利2000年專利到期，各國紛紛仿制，同類新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，自身存在一些問題：(1)降壓療效有一定限度，大量文獻(xiàn)報道總有效率僅為60％左右，40％無效或療效不顯著；(2)靶器官保護(hù)作用無明顯優(yōu)勢。而開發(fā)依那普利復(fù)方新藥可以克服上述不足，提高依那普利療效，減少使用劑量，降低不良反應(yīng)。?

非洛地平為鈣拮抗劑類(CCB)抗高血壓藥物，屬二氫吡啶類。對冠脈及外周血管均有擴(kuò)張作用，高濃度時兼有抑制鈣調(diào)素從而干擾細(xì)胞內(nèi)鈣的利用，其特點(diǎn)為對小動脈具選擇性擴(kuò)張作用，在治療劑量時對心肌無負(fù)性肌力作用，長期應(yīng)用有利于左心室肥厚的逆轉(zhuǎn)；對腎小管及集合管的水、鈉重吸收有輕度抑制作用，對心絞痛及心衰患者可擴(kuò)張冠狀動脈，增加心肌供氧及減少耗氧；非洛地平適用于各期高血壓病的治療，尤適于伴腎功能減退、雷諾征、哮喘、痛風(fēng)及糖尿病的高血壓病患者，對肺動脈高壓或腎性高血壓也有效，不良反應(yīng)輕，不易產(chǎn)生水、鈉潴留現(xiàn)象。目前使用的劑型為普通片和緩釋片，在患有原發(fā)性?高血壓的病人中進(jìn)行的非洛地平緩釋片研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用該制劑治療輕度高血壓。?

近半個世紀(jì)以來，經(jīng)過多年的臨床研究，人們發(fā)現(xiàn)如給予初始血壓較高的患者單一用藥，多數(shù)血壓不能降至最佳水平。大量臨床研究表明，單藥療法僅能使40～50％的患者血壓控制到達(dá)目標(biāo)血壓。而應(yīng)用兩種降壓藥物療效大于單藥療法，可使70～80％的高血壓患者的血壓獲得控制(尹洪倩.山東醫(yī)藥工業(yè)，2000，19(6)：58～59)。因此，在使用充足劑量的一種藥物不能達(dá)到血壓目標(biāo)時，應(yīng)該加用一種其他類別的藥物。多數(shù)高血壓患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來達(dá)到血壓目標(biāo)。國際大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明合并用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用協(xié)同或至少相加的作用，其不良反應(yīng)可以相互抵消或至少不重疊或相加(中國高血壓防治指南起草委員會。中國高血壓防治指南。高血壓雜志，2000：8(1)94～102，103～112)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)+鈣拮抗劑(CCB)是兩種對代謝無任何不良反應(yīng)而對心、腎有保護(hù)作用的藥物組合，已被人們越來越多地使用：在擴(kuò)血管方面，鈣拮抗劑(CCB)有直接擴(kuò)張動脈作用，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)通過阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)降低交感活性，能擴(kuò)張動、靜脈，因此有協(xié)同降壓作用；由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)有擴(kuò)靜脈作用，尚可抵消雙氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)常見的踝部水腫副作用；兩藥合用還有助于逆轉(zhuǎn)靶器官的損害。此外，在血管壁局部保護(hù)及心、腎保護(hù)作用方面，已證實(shí)兩種藥物在抗增殖、減少尿白蛋白等方面有協(xié)同作用。(沙春明.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2003，1(7)418-419)。?

緩釋微丸屬多劑量劑型，將藥物分隔在多個隔室中，與單劑量相比，具有較好的療效重現(xiàn)性和較小的不良反應(yīng)發(fā)生率，其優(yōu)越性還在于：(1)、微丸在胃腸道內(nèi)分布均勻，局部刺激小；(2)、口服后與胃腸道粘膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度；(3)可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的血藥濃度，達(dá)到理想的療效；(4)其釋藥行為是組成一個劑量的多個小單元釋藥行為的總和，個別小單元制備工藝上?的缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，因此藥物釋放動力學(xué)可以得到較準(zhǔn)確的預(yù)測而且重現(xiàn)性好；(5)可由不同藥物分別制成小單元，再將其組合成復(fù)方制劑，可增加藥物的穩(wěn)定性，提高療效，降低不良反應(yīng)，而且生產(chǎn)時便于質(zhì)量控制和含量測定。(陳盛君.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，2004，31(3)177-181)。近年來，由于新輔料的開發(fā)和生產(chǎn)，使緩釋微丸在緩控釋領(lǐng)域顯示了獨(dú)特的優(yōu)越性，迄今被公認(rèn)為是較理想的緩釋劑型之一。?