[發明專利]二氫芳基萘類化合物在制備治療與預防腫瘤藥物中的用途

無效

• 申請號: 201010181364.6
• 申請日: 2006-12-30
• 公開（公告）號: CN101972267A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 周應軍;史躍年
• 申請（專利權）人: 中南大學;達瑞科技投資有限公司
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61K31/7032;A61K31/11;A61K31/09;A61K31/222;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

本專利申請是分案申請

原申請日為2006年12月30日

原申請號為200680001483.0

原申請名稱為：二氫芳基萘類化合物，制備方法以及作為Akt抑制劑預防與治療癌癥的用途

發明領域

本發明涉及芳基二氫萘類化合物通過抑制Akt活性通路從而治療與預防腫瘤的用途。

發明背景

木脂素(lignan)又稱木脂體，是一類由二分子苯丙素衍生物(C6-C3)聚合而成的化合物。木脂素類分布較廣，目前已有200多種化合物，近年來還發現有三聚物和四聚物。

由于新型結構的木脂素相繼被發現，因而又將木脂素分為木脂素類(lignans)和新木脂素(neolignans)。凡是由C₆-C₃單元側鏈上b-碳原子相互連接生成的木脂素稱為木脂素類，而由其它位置連接生成的木脂素稱為新木脂素類。近年的分類定義又將由γ-碳原子氧化型苯丙素生成的木脂素稱為木脂素類(由桂皮酸或桂皮醛、桂皮醇二種單體組成)；而由γ-碳原子非氧化型苯丙素生成的木脂素稱為新木脂素類(由丙烯苯、烯丙苯二種單體組成)。

從分子結構上還可將木脂素分為(一)二芳基丁烷類(dibenzylbutanes)、(二)二芳基丁內酯類(dibenzyltyrolactones)、(三)芳基萘類(arylnaphthalenes)、(四)四氫呋喃類(tetrahydrofurans)(五)雙四氫呋喃類(furofurans)、(六)聯苯環辛烯類(dibenzocyclooctenes)、(七)苯駢呋喃類(benzofurans)、(八)雙環辛烷類(bicyclo[3，2，1]octanes)、(九)苯駢二氧六環類、(十)螺二烯酮類(spirodienones)、(十一)聯苯類(biphenylenes)、(十二)倍半木脂素(sesquilignans)和二木脂素(dilignans)。其中二氫芳基萘類具有如下(Ⅱ)結構。

A.S.CHAVLA等人(PHYTOCHEMISTRY?Vol.31.No.12.pp4378-4379，1992)從黃荊種子中提取得到一個具有如下(Ⅲ)結構的化合物，其中R是H或Ac。但僅公開了該化合物的提取和結構。

Masateru?Ono等人(Journal?of?Natural?Product，2004，67，2073-2075)從黃荊子中分離得到7個木脂素類化合物，其中2個為芳基二氫萘類化合物，其結構如下(IV)式。該文獻中公開了化合物的提取和結構，并進行了抗氧化活性的研究。

已知木脂素中鬼臼類(芳基四氫萘內脂木脂素)具有抗腫瘤活性。例如歐洲專利申請EP0711767公開了如下結構的化合物。

其中，Ar是3，4，5-三烷氧基苯基，或4-羥基-3，5-二烷氧基苯基；X是氧，硫或氮原子，或烯基(如＝CH-)或炔基(如≡CH-)；Y是氫原子或烷基、烯基、環烷基、芳基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基取代氨基、雙烷基取代氨基、環烷基取代的氨基、芳氨基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基。虛線表示有一雙鍵在7，8位或8，8’位。

鬼臼類木脂素是目前研究最活躍的一類木脂素。其中有一些已經批準進入臨床抗腫瘤治療，例如依托泊甙(Etoposide，VP-16)和替尼泊甙(Teniposide，VM-26)。已有的結構活性關系顯示，在保持鬼臼毒素反式內酯環、C2構型不變和4`-去甲基的條件下，C4為有效的修飾位點(IssellBF，et?al，Etoposide[Vp-16]Current?Status?And?New?Development[M].Academic?Press：New?York，1984)。

目前了解到腫瘤細胞通過自身的調節而減少細胞凋亡在癌癥發病機理和治療失敗兩個方面起著重要的作用。的確，在導致細胞生存或凋亡的信號轉導通路中，腫瘤細胞往往顯示多種改變。在哺乳動物中基于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt的途徑傳遞極為重要的細胞存活信號，通過應用Akt抑制劑來下調磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性將大大降低了各種類型實體瘤治療的耐藥風險。