[發明專利]可用于治療細菌感染的新噁唑烷酮

無效

• 申請號: 201010181144.3
• 申請日: 2010-05-24
• 公開（公告）號: CN102260252A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 劉進前;王強;M·F·戈德耶夫
• 申請（專利權）人: 盟科醫藥技術(上海)有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D413/10;A61K31/4439;A61P31/04;A61P17/00;A61P11/00;A61P13/02;A61P19/00;A61P27/02;A61P7/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明提供了新的噁唑烷酮化合物，這些化合物具有有效的抗細菌感染活性。本發明還包括其使用方法，和制備工藝。

背景技術

由于抗生素抗藥性的增加，迫切需要開發新的具有新的作用模式的抗菌化合物，以用于治療細菌感染。在新研發的抗菌劑中，噁唑烷酮由于其獨特的作用模式，因而不會與其他治療劑發生交叉抗性。到目前為止，這類抗菌劑只有利奈唑酮(Zyvox^R)被USFDA批準用于治療革蘭氏陽性感染。但其抗菌活性仍不夠高，并且其嚴重的副作用限制了它的應用；其中，單胺氧化酶抑制、骨髓抑制和骨髓毒性是限制利奈唑胺應用的主要因素。因此，急迫地需要研究和生產出具有更好療效和更安全的新型噁唑烷酮類抗菌素藥物。

發明內容

本發明提供了新型取代B環噁唑烷酮類化合物。該類化合物具有比利奈唑酮更強的抗細菌感染活性，可以應用于感染治療，包括但并不限于皮膚感染、軟組織感染、菌血癥、呼吸道感染、尿路感染、骨感染以及眼感染。

本發明提供了式Ⅰ化合物或其各種晶形、其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化物及其合成方法和其治療應用：

其中R₁是CH₂OH、CH₂NHC(＝O)C_1-5烷基、CH₂NHC(＝O)OC_1-5烷基、CH₂NH-Het¹、CH₂O-Het¹、CH₂Het¹、CH₂Het²、CH₂OPO₃H₂、CH₂OC(＝O)CH₂(CH₂)_mOPO₃H₂或CH₂OC(＝O)CH(NH₂)C_1-4烷基，m為1，2，或3；

R₂，R₃，R₄各自獨立地是H、OH、CH₃、CN、Cl、或F；

R₅是CH₃、CF₃或Cl；

X和Y各自獨立地是CH、CF、N、或N⁺-O^-；

Z是H、NH₂、OH、CN、鹵素、Het¹、Het²或4至7員雜環；

每一個Het¹各自獨立地是C-連接的四唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，5-噁二唑，噁唑，噻唑，異噁唑，異噻唑，異噁唑啉，或吡唑；

每一個Het²各自獨立地是C-連接的四唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，噁唑烷酮，2-吡咯烷酮，2-咪唑烷酮，吡唑或咪唑。

在一些方面，R₁是CH₂OH。

在另一些方面，R₁是(5-R₆-異噁唑-3-基)氨基甲基或是(4-R₆-1，2，3-三唑-1-基)甲基，其中R₆是H，Me，F或CN。

在另一些方面，R₅是Me。

在另一些方面，Z是CN，Het¹或Het²。

在另一些方面，R₂是H，而R_3和R₄各自獨立地選自于H和F。

在另一些方面，式Ⅰ化合物選自式Ⅱ的化合物：