[發明專利]一種高純度卡培他濱的制備方法

有效

• 申請號: 201010180463.2
• 申請日: 2010-05-24
• 公開（公告）號: CN102260309A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 陳小勇;李佩杰;馮秀梅;付飛;徐霞;張穩穩
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術，具體地說，涉及一種高純度卡培他濱的制備方法。

背景技術

卡培他濱(Capecitabine)是由瑞士羅氏公司研制的新型抗腫瘤藥物，于1998年被FDA批準在美國上市，商品名為XELODA(希羅達)；適用于紫杉醇和包括有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療；還適用于結腸癌、直腸癌的治療。

卡培他濱最早由羅氏公司合成，見1994年公開的歐洲專利EP602454A1的報道。在此專利中制備卡培他濱成品的后處理及精制方法為：將卡培他濱前體——5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷水解后，用二氯甲烷作為萃取溶劑，蒸干，用乙酸乙酯溶解后，滴加正己烷得到卡培他濱固體。

Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?8(2000)1697-1706一文中也報道了乙酸乙酯/正己烷的精制方法，收率僅有75％。也有其他精制方法的報道，如：在中國藥物化學雜志第15卷第三期2005年6月173-187一文中報道了利用單一溶劑乙酸乙酯的精制方法；在Bull.KoreanChem.Soc.2005，Vol.26，No.11，1865～1868一文中報道了利用單一溶劑的精制方法；在合成化學2008年第16卷第一期，120-122一文中報道了利用混合溶劑乙酸乙酯和丙酮的精制方法。

由于卡培他濱前體——5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷的氫氧化鈉水解液中雜質較復雜，并且卡培他濱在溶液中的穩定性較差。此外，上述的純化方法均存在著一定的弊端。其中乙酸乙酯和正己烷混合溶劑的結晶方法主要缺點有：1、乙酸乙酯本身對卡培他濱雜質的溶解度較小，滴加正己烷后雜質更易析出，導致該精制方法對雜質的除去效果較差；2、乙酸乙酯的沸點較高(77℃)，過濾出的產品是無定形體，卡培他濱成品中殘留乙酸乙酯有點偏高；3、乙酸乙酯(77℃)和正己烷(68℃)的沸點相差較小，工業生產上回收率相對較低；4、在萃取干燥之后需要先濃縮溶劑，再用乙酸乙酯去溶解產品，然后滴加正己烷制備卡培他濱，操作耗時長，卡培他濱分解雜質增多，更加影響產品質量。

盡管乙酸乙酯和丙酮混合溶劑的精制方法除雜效果稍好，但是其主要的不足之處是收率較低，導致生產成本偏高。

上述單一溶劑甲醇或者乙酸乙酯的精制方法主要缺陷也是收率過低，成本過高。文獻報道的乙酸乙酯純化收率有90％，但是實際操作時僅能達到63％-68％。

因此，需要一種既能保證除去雜質效果更好、又能使卡培他濱精制收率更高、成本更低、操作更簡單、更利于工業化生產的精制方法。

發明內容

本發明的發明人驚奇地研制出一種高純度卡培他濱的制備方法，克服了現有技術中除雜效果差、操作繁瑣、收率較低、成本高等缺陷。本發明的卡培他濱精制方法除去雜質效果好、操作簡單、收率高、成本低、更利于大規模工業化生產。

本發明提供了一種高純度卡培他濱的制備方法，包括如下步驟：

a)卡培他濱粗品，溶于選自醚類或氯代烷烴類中至少一種的有機溶劑；

b)向步驟a)所得到的溶液中加入烷烴類有機溶劑，從而析出白色固體。

在本發明所提供的上述方案中，所述的制備方法在步驟b)后進一步地包括過濾和干燥步驟。

在本發明所提供的上述方案中，步驟a)中所述的有機溶劑中醚類溶劑為R1-O-R2，這里，R1和R2各自獨立地選自C1-C5直鏈或支鏈烷基，優選地，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基；更優選地，該醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚，最優選地，甲基叔丁基醚。

在本發明所提供的上述方案中，步驟a)中所述的有機溶劑中氯代烷烴為一氯代C1-C4烷烴、二氯代C1-C4烷烴或多氯代C1-C4烷烴，優選二氯甲烷、或氯仿，更優選二氯甲烷。

在本發明所提供的上述方案中，步驟a)中所述的卡培他濱與有機溶劑的重量體積比例為1∶1～1∶20，優選1∶4～1∶8。

在本發明所提供的上述方案中，步驟b)中所述的烷烴類有機溶劑選自C5～C8的直鏈烷烴，優選正己烷、正庚烷或正辛烷。

在本發明所提供的上述方案中，步驟b)中所述的烷烴類有機溶劑的比例，按步驟a)有機溶劑與步驟b)有機溶劑的體積比例為1∶1～1∶20，優選1∶3～1∶5。