[發(fā)明專利]Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺類小分子抑制劑及其應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010180162.X
• 申請(qǐng)日: 2010-05-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101898985A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周有駿;鄭燦輝;楊輝;朱駒;呂加國(guó);束暢;唐輝;付丙月;劉嘉;周峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C323/25
• 分類號(hào): C07C323/25;C07C319/20;C07D209/20;A61K31/63;A61K31/635;A61P35/00
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本發(fā)明涉及N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺類化合物，涉及其制備方法，涉及其作為Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)抑制劑的用途，用于治療與Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員高表達(dá)有關(guān)的疾病或癥狀中的用途，用于治療腫瘤中的用途，以及做為增效劑與其它抗腫瘤藥物合用治療腫瘤中的用途。?

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞調(diào)亡與腫瘤發(fā)生及耐藥產(chǎn)生有密切關(guān)系。而B(niǎo)cl-2蛋白家族在細(xì)胞凋亡通路起重要的調(diào)節(jié)作用。它可以分為抗凋亡成員(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)和促凋亡成員兩類。研究表明抗凋亡成員是通過(guò)其表面的疏水凹槽與促凋亡成員的Bcl-2蛋白家族保守區(qū)域(BH)3結(jié)合而發(fā)生相互作用，來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞正常的生理凋亡。?

Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員被發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中過(guò)度表達(dá)，是腫瘤產(chǎn)生及發(fā)生耐藥的重要原因之一。通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的抗細(xì)胞凋亡成員的抗凋亡作用，恢復(fù)其正常的凋亡通路及增加其對(duì)化療放療的敏感性是治療腫瘤的新策略。針對(duì)Bcl-2的反義核苷酸藥物(Genasense)現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，它的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了這一治療策略的良好選擇性及具有提高化療放療藥物敏感性的作用。但由于反義核苷酸藥物具有固有缺陷，小分子抑制劑將更適于臨床應(yīng)用。?

從Bcl-2蛋白家族發(fā)揮作用的分子機(jī)制可見(jiàn)，小分子抑制劑通過(guò)結(jié)合于抗凋亡成員表面疏水凹槽，可以干擾促凋亡成員BH3區(qū)域與之結(jié)合起到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。目前，抗腫瘤的Bcl-2蛋白小分子抑制劑研究成為熱點(diǎn)，陸續(xù)報(bào)道了一些不同結(jié)構(gòu)類型的小分子抑制劑。本發(fā)明中的有關(guān)化合物，作為Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員抑制劑，及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用未見(jiàn)報(bào)道。?

本發(fā)明的目的在于提供能夠選擇性抑制Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞正常的凋亡通路及增加其對(duì)化療放療的敏感性的化合物。?

更具體而言，本發(fā)明第一方面涉及式Ⅰ的N-取代苯甲酰基-取代芳基磺酰胺類化合物，其立體異構(gòu)體，其藥用鹽，其水合物或其溶劑化物，?

其中?

R₁取代位置可位于2位或3位，為氫原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，未取代或鹵素取代C₁～C₃烷基砜基，未取代或鹵代C₁～C₃烷基亞砜基，C₁～C₃烷酰基，C₁～C₃直鏈或支鏈烷基，C₁～C₃烷氧基團(tuán)，C₁～C₃烷酰胺基，鹵素，羥基，氨基，優(yōu)選硝基，三氟甲基砜基，三氟甲基亞砜基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，乙酰基。?

R₂取代位置可位于2位或3位，為氫原子，羥基，氨基，鹵素，C₁～C₅直鏈或支鏈烷基，C₁～C₅烷酰基，C₁～C₅烷氧基團(tuán)，C₁～C₅烷酰胺基，優(yōu)選氫原子，羥基，氨基。?

R₃基團(tuán)是氫原子，C₁～C₇直鏈或支鏈烷基，未取代或取代五～六元芳香單環(huán)或稠環(huán)芳香烴基(優(yōu)選萘基，吲哚基)，C₃～C₆環(huán)烷烴基，或XR₅(Ⅱ)，或NR₅R₆(Ⅲ)。其中，X是O，S，羰基，砜基或亞砜基；R₅，R₆各自獨(dú)立的為氫原子，C₁～C₇直鏈或支鏈烷基，未取代或取代芳香烴基(優(yōu)選五～六元芳香單環(huán)，萘基，吲哚基)，C₃～C₆環(huán)烷烴基，或式Ⅳ所示基團(tuán)：?

(CH₂)_nYR₇(Ⅳ)?