[發明專利]一種氯桂丁胺Ⅱ型晶體

在審

• 申請號: 201010179540.2
• 申請日: 2010-05-24
• 公開（公告）號: CN101851170A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 劉炳朋;王兆杰;鄒元華;李宗文;高永吉;于忠文;鞠傳平
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團有限公司;威海迪素制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/11
• 分類號: C07C233/11;C07C231/02;A61K31/165;A61P25/08
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技術領域

本發明涉及一種氯桂丁胺II型晶體，II型晶體的制備方法，以及其藥物組合物。

背景技術

癲癇俗名“羊角風”，是一組反復發作的大腦神經元異常放電所致的暫時性中樞神經系統功能失常的慢性疾病。根據有關神經元的部位和放電擴散的范圍，功能失常可能表現為運動、感覺、意識、行為、自主神經等不同障礙；臨床表現以反復發作的短暫意識喪失、肢體痙攣、抽搐、感覺異常、植物神經功能紊亂及精神異常為特點。根據發病原因的不同，癲癇可分為原發性和繼發性。

癲癇病是一種神經錯亂癥，患者發病時，往往容易造成嚴重的外傷、大腦受傷，甚至死亡。

據WHO統計，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80％在發展中國家。每年還出現200萬新癲癇患者。發達國家、經濟轉軌國家、發展中國家和不發達國家的癲癇患病率分別為5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。世界銀行《衛生投入》報告中指出，1990年癲癇幾乎占世界疾病負擔的1％。

我國的癲癇患病率為7‰，與WHO報告的發展中國家7.2‰的發病率接近。目前我國癲癇患者人數已突破1000萬之多，且每年有將近40萬的新發病人。在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發人群，0-9歲患者占38.5％，10-29歲患者占近40％，其中40％多的患者從未接受過治療，35％的患者接受的是非正規治療。

世界衛生組織在1980年推薦的6種抗癲癇藥物是：苯巴比妥、撲癇酮、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺。經過20多年的發展，在國內市場上，老產品苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍然占據了絕對的市場份額。同時，目前國際上已有多個新型抗癲癇藥物，包括非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、噻加賓、氨己烯酸和唑尼沙胺等。葛蘭素史克的拉莫三嗪(利必通)、西安楊森的托吡酯(妥泰)、諾華制藥的奧卡西平(曲萊)等產品已在中國上市。與國外抗癲癇藥物研究開發活躍、市場增長迅猛相比，國內市場發展平淡，沒有創新性藥物投產上市。在整個神經系統藥物中，抗癲癇藥物僅占到3.8％的市場份額。

目前國內的癲癇治療藥物市場被進口藥物所占據，價格偏高，一般病人難以承受長期服用帶來的經濟問題，也難以解決我國癲癇病就醫率低的問題。同時，現有的藥物副作用都較大，長期服用藥物會對身體造成較大影響。

氯桂丁胺是一芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4-二氯桂皮酰另丁胺的簡略名，其化學名稱為：(1S，1R)-(E)-3-(3，4-二氯苯基)-N-(1-甲基丙基)-2-丙烯酰胺。該化合物屬于一種創新的桂皮酰胺類衍生物，動物試驗證明它具有較強的抗癲癇作用，且具有毒性小的藥理特點，詳細內容可以參考《包頭醫學院學報》2005年第21卷第4期，氯桂丁胺對小鼠CYP450含量的影響及與大鼠血漿蛋白結合率。目前，尚未見其化合物制備方法和有關晶體方面的報道。

發明內容

粉末狀的物質在產品收集以及制劑制粒過程中，由于靜電作用，易造成物料的損失。本發明要解決的技術問題是提供一種氯桂丁胺晶體，該晶體方便氯桂丁胺的生產以及制劑的制作。

經過實驗我們發現：通過控制結晶條件，可以獲得穩定的氯桂丁胺晶體。該晶體在本申請中描述并稱之為氯桂丁胺II型晶體。

本發明的目的是提供一種氯桂丁胺II型晶體，本發明還提供了該II型晶體的制備方法，以及氯桂丁胺II型晶體的組合物。

本發明的技術方案是：

一種氯桂丁胺II型晶體，其X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置約為：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所對應峰的相對強度分別為：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。

一種氯桂丁胺II型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收如下：用cm^-1表示為：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。

一種氯桂丁胺II型晶體，其熔點是105～108℃，(中華藥典2005版二部附錄VI?C規定的第一法)。

一種氯桂丁胺II型晶體，其制備方法的技術方案是：

第一步：3，4-二氯苯基丙烯酸的制備

在吡啶存在下，以3，4-二氯苯甲醛為起始原料，經與乙酸酐，乙酸鉀反應。得3，4-二氯苯基丙烯酸。

第二步：3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制備

3，4-二氯苯基丙烯酸與氯化亞砜反應，得到3，4-二氯苯基丙烯酰氯。

第三步：氯桂丁胺的制備