[發明專利]一種兩親性嵌段聚合物膠束納米載藥系統及制備方法

無效

• 申請號: 201010179014.6
• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN101829046A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 張其清;陳漢;張彤;李學敏
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K31/136;A61P35/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 王小靜

技術領域：

本發明屬于生物醫藥領域，特別涉及一種兩親性嵌段聚合物膠束納米載藥系統及制備方法，具體地講，在利用膜水化法制備聚合物膠束的過程中添加磷脂如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿等，進而增加膠束藥物包封率和載藥量的方法，以達到提高原料藥的利用率和藥物載體的傳輸效率的目標。

背景技術：

聚合物膠束是一種利用兩親性聚合物在水中自組裝而成的納米粒子，其粒徑范圍通常在10-100nm之間，聚合物的親水端組成膠束的外殼，聚合物的疏水端組成膠束的內核，構成一個疏水微環境，從而為疏水性藥物提供了一個容納空間，對其具有顯著的增溶作用。聚合物膠束具有很高的穩定性，其臨界膠束濃度(CMC)常可達mg/L數量級以下，即使濃度很低時解締合速率也很低。此外，聚合物膠束粒徑小而均勻，具有優良的組織透過性，尤其在具有滲漏性血管的組織如腫瘤或炎癥區域聚集增加，即所謂增強的穿透和保留效應，這使膠束具有天然的被動靶向作用。聚合物膠束表面的親水性長鏈使其在體內循環時可在一定程度上逃避人體網狀內皮系統的吞噬，具有較長的循環時間，有利于膠束在腫瘤或炎癥區域的聚集。此外，膠束表面的親水性分子還可用靶向性配體如抗體或小分子配體(如葉酸、生物素等)修飾，從而對具有相應細胞表面抗原或受體的細胞具有主動靶向性，有利于在靶細胞或組織聚集較高濃度的藥物。總之，由于聚合物膠束具有高穩定性、對疏水性藥物的增溶作用、靶向性和體內長循環性等特點，使得近年來越來越多的研究人員將其作為藥物載體，研究其在疾病尤其是腫瘤的化學治療和基因治療等領域的應用。

用來制備膠束的兩親性聚合物的親水段分子常常是聚乙二醇，因為聚乙二醇具有良好的生物相容性和體內安全性；而疏水段分子常見類型則較多，如脂肪鏈為10到20碳原子的磷脂酰乙醇胺和磷脂酰膽堿等合成磷脂，又如聚酯類(聚乳酸、聚己內酯)，還有低聚的疏水性氨基酸如聚組氨酸和苯丙氨酸等。由于聚合物膠束是通過疏水微環境來容納疏水性小分子藥物的，因此在聚合物膠束用作藥物載體的研究中，常發現在制備載藥膠束的過程中，藥物包封率偏低以及載藥量偏小，這在較大程度上影響了原料藥物的利用率及聚合物膠束在體內傳輸藥物的效率。

發明內容

本發明目的是提供一種兩親性嵌段聚合物膠束納米載藥系統及制備方法。在利用膜水化法制備聚合物膠束的過程中，通過添加具有10-20個碳原子脂肪鏈的疏水性分子如磷脂酰乙醇胺，增加聚合物膠束對原料藥的包封率或者載藥量，進而提高原料藥物的利用率或藥物載體的傳輸效率。

本發明提供的一種兩親性聚合物膠束納米載藥系統，它包括兩親性聚合物作為載體材料、添加疏水性分子并包埋疏水性或水溶性低的抗腫瘤藥物制成，平均粒徑為在10nm-100nm范圍內。

兩親性嵌段聚合物為聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚賴氨酸或聚乙二醇-聚苯丙氨酸等。

疏水性分子為含10-20個碳原子脂肪鏈的生物相容性和生物安全性良好的磷脂，包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿等，但不局限于所列含脂肪鏈的疏水性分子。

兩親性嵌段聚合物、疏水性分子與藥物的質量比為10∶0.5-2∶1-3，兩親性聚合物的分子量為2,000道爾頓到15,000道爾頓。

所述的藥物為米托蒽醌，還可以是其它的疏水性或低水溶性的抗腫瘤藥物。

本發明提供的一種兩親性聚合物膠束納米載藥系統的制備方法包括如下步驟：

1)室溫下在有機溶劑中將兩親性聚合物溶液、抗腫瘤藥物和疏水性分子混合均勻，在25-45℃范圍水浴中旋蒸揮干除去有機溶劑，形成聚合物藥膜；所述的有機溶劑為氯仿、甲醇或乙腈；

2)聚合物藥膜真空干燥6-8小時；

3)30-55℃下，聚合物藥膜在為其重量1-10倍的水中攪拌(800-1500rpm)5-60min，形成聚合物膠束；

4)將制成的聚合物膠束轉移至透析袋透析6-8小時，分離未被包載的游離藥物。透析袋的截留分子量為1,000-20,000道爾頓，透析液為水。

兩親性聚合物為聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺，該溶液的濃度1-10mg/ml；原料藥物(疏水性或水溶性低藥物)的濃度0.1-5mg/ml；

兩親性嵌段聚合物、疏水性分子與原料藥物的體積比：1-2∶1-5∶1-10，v/v/v。