[發明專利]膽甾化殼聚糖納米載體及其載藥納米粒子和制造方法

有效

• 申請號: 201010178962.8
• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN101850122A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 張其清;陳名懋;李學敏;劉玲蓉;楊文智;劉*
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;C08B37/08;A61P35/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 王小靜

1.一種選擇性膽甾化殼聚糖納米載體，其特征在于它是以膽甾醇、琥珀酸酐和鄰苯二甲酸酐、殼聚糖為原料，制備出膽甾醇琥珀酸酯和鄰苯二甲酰化殼聚糖，二者再進行反應制備，粒徑為100～200nm，膽甾醇/琥珀酸酐的摩爾比為1～30∶3～90；殼聚糖/鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1～60∶3～180。

2.一種選擇性膽甾化殼聚糖納米載體的制備方法，其特征在于它包括的步驟：

1)將膽甾醇與琥珀酸酐溶解于吡啶中，反應液于室溫下攪拌反應48～96h，傾入冰鹽酸溶液，過濾，于乙酸乙酯/乙醇體系重結晶，其中，膽甾醇/琥珀酸酐的摩爾比為1∶3，鹽酸/冰水的體積比為1∶10～20，乙酸乙酯/乙醇體積比為1∶0.5～1。

2)將殼聚糖與鄰苯二甲酸酐分散于N，N’-二甲基甲酰亞胺或二甲基亞砜，氮氣保護下100～120℃反應7～8h，即得鄰苯二甲酰化殼聚糖；

3)將鄰苯二甲酰化殼聚糖與膽甾醇琥珀酸酯溶解在N，N’-二甲基甲酰亞胺或二甲基亞砜中，在N-羥基琥珀酰亞胺與碳二亞胺類活化劑作用下反應48～96h，其中，殼聚糖/鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1∶3，鄰苯二甲酰化殼聚糖與膽甾醇琥珀酸酯的摩爾比為10∶1～5，膽甾醇琥珀酸酯/N-羥基琥珀酰亞胺/碳二亞胺的摩爾比為1∶1～1.5∶1～1.5；

4)將鄰苯二甲酰化殼聚糖與膽甾醇琥珀酸酯接枝共聚物分散于N，N’-二甲基甲酰亞胺或二甲基亞砜中，加入水合肼，氮氣保護下90～100℃反應1～7h，即得選擇性膽甾化殼聚糖衍生物；所述的N，N’-二甲基甲酰亞胺或二甲基亞砜與水合肼體積比為：1∶5～10。

3.按照權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的殼聚糖的分子量為50000～200000，脫乙酰度為70～99％。

4.按照權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的碳二亞胺類活化劑選自：1-乙基-(3-甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、N，N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)。

5.按照權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述膽甾醇琥珀酸酯可以用膽酸、脫氧膽酸、5β-去羥基膽酸、亞油酸、亞麻酸、硬脂酸、十六酸或磺酰脲衍生物替換。

6.一種選擇性膽甾化殼聚糖載藥納米粒子，其特征在于它是以選擇性膽甾化殼聚糖為載體負載抗腫瘤藥物構成，抗腫瘤藥物與載體的質量比為1∶2～20；抗腫瘤藥物為全反式維甲酸、表阿霉素、阿霉素、柔紅霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤或喜樹堿。

7.權利要求6所述的載藥納米粒子的制備方法，其特征在于它包括的步驟：

1)將膽甾化殼聚糖衍生物加入0.1～0.2mol/L的乙酸溶液中溶解，溶液于生理鹽水或蒸餾水中透析6～48h，經0.22～0.8μm濾膜過濾，即得膽甾化殼聚糖衍生物空白納米粒子；

2)抗腫瘤藥物的DMSO或DMF溶液于冰水浴超聲中加入上述的空白納米粒子溶液，透析6～12h，即得選擇性膽甾化殼聚糖載藥納米粒子。

8.按照權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的膽甾化殼聚糖衍生物/乙酸溶液的質量體積比為：5～40mg/1mL。

9.按照權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的透析袋截留分子量為8000～14000Da。