[發明專利]溶媒結晶法制備頭孢替安酯鹽酸鹽的方法

無效

• 申請號: 201010178694.X
• 申請日: 2010-05-14
• 公開（公告）號: CN102241692A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: 陳矛;朱少璇;李強;李江紅;盧丹;萬平;楊放;王光國;傅祥麟;譚少云;郭春梅
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠;中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所 44227
• 代理人: 范欽正

技術領域

本發明涉及一種頭孢類抗菌藥物，頭孢替安酯鹽酸鹽的一種新的制備方法，更具體地說，涉及一種通過往含頭孢替安酯的反應液中加入非質子傳遞極性溶劑與水進行分層提取，再加入鹽酸的有機溶液結晶的一種溶媒結晶制備方法。

背景技術

頭孢替安酯，英文名：Cefotiam?Hexetil，英文別名：Pansporin、CTM-HE。頭孢替安酯作為第二代廣譜口服頭孢抗菌素，本身并無抗菌作用，口服后在腸道粘膜迅速水解為頭孢替安而被吸收。頭孢替安對革蘭陽性和陰性菌的抗菌活性與以往口服的頭孢菌素相同，而且對β-內酰胺酶穩定。對臨床分離的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、耐氨芐西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枸椽酸菌屬、普羅威登斯菌屬、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、流行性感冒嗜血桿菌，均有較強的抗菌活性。

目前，頭孢替安酯的制備主要是采用冷凍干燥的方法，比如：EP0128029A2，Masazumi等(Journal?of?labelled?Compounds?and?Radiopharmaceu！icals-Vol.XXV，No.3)，通過將反應混合物置于冰水中，先用乙酸乙酯和乙醚的混合液將頭孢替安酯提取到有機相，再用0.1N?HCL將頭孢替安酯生成頭孢替安酯鹽酸鹽提取到水相，將水相進行冷凍干燥得到頭孢替安酯鹽酸鹽固體，最后再用有機溶劑(如乙酸乙酯等)對固體進行洗滌，真空干燥后得到頭孢替安酯鹽酸鹽，純度一般大于92％，穩定性較差。

200910165439公開一種頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，該方法是采用頭孢替安和醋酸鹽反應制備得到頭孢替安鹽；在碳酸鉀的存在下，將頭孢替安鹽和碳酸-1-碘乙酯環己酯反應制備得到頭孢替安酯，所得頭孢替安酯仍然需要先用有機溶液將頭孢替安酯提取到有機相，再用鹽酸水溶液將頭孢替安酯生成頭孢替安酯鹽酸鹽提取到水相，再將水相用堿進行pH值調節，用有機溶劑將頭孢替安酯提取到有機相，最后再用鹽酸調節pH，用有機溶劑經結晶純化后制備得到頭孢替安酯鹽酸鹽。該申請不但反應以及處理過程仍然比較復雜，回收率也不夠理想。

本發明在于不用鹽酸水溶液將頭孢替安酯從有機相提取到水相再進行處理，而是在含頭孢替安酯的有機相進行結晶，直接得到頭孢替安酯鹽酸鹽，這樣不僅操作簡單，而且也保證了比較高的回收率。

發明內容

本發明的目的在于克服上述技術中的不足，提供一種可工業化的頭孢替安酯鹽酸鹽的溶媒結晶制備方法。

本發明提供溶媒結晶法制備頭孢替安酯鹽酸鹽的方法，它包括以下步驟：

1)頭孢替安酸與1-碘乙基環己基碳酸二酯在反應介質中在堿性條件下進行反應，獲得含頭孢替安酯的反應液(或反應混合物)，

2)步驟1)的反應液用萃取溶劑(優選，其用量相當于反應混合物或反應液重量的0.7-8倍，優選1-5倍，更優選2-3倍)和飽和食鹽水(優選其用量是相當于反應液重量的0.5-2.0倍，優選0.5-1.2倍，更優選0.6-0.85倍)進行分層(即分離成水層和有機層)和提取，分離獲得溶液形式的有機相，然后用堿性水溶液洗滌獲得洗滌過的有機相；

3)在步驟2)中所獲得的有機相中加入含鹽酸的結晶用有機溶劑(優選，其用量相當于有機相的重量的0.4-3倍，優選0.8-1.8，更優選1-1.5倍)，在一定的結晶溫度下進行結晶，過濾，獲得頭孢替安酯鹽酸鹽。優選，在過濾之后用所述的結晶用有機溶劑進行洗滌。

優選，步驟2)中的堿性水溶液是1-10wt％濃度碳酸氫鈉水溶液。

優選，在以上第一步中反應介質的用量是頭孢替安酸的重量的4-15倍，優選5-15倍，更優選6-12倍或7-10倍或6-8倍。也可以是8-12倍，優選9-11倍。

在本發明中“溶媒”指溶劑媒介。因此，溶媒法也稱作溶劑媒介法。

優選地，反應介質選自C3-C6有機酰胺或C3-C6內酯，更優選地選自二甲基甲酰胺或γ-丁內酯。“反應介質”與“反應溶劑”可互換使用。

根據本發明的溶媒結晶制備方法，其所述的萃取溶劑選自C1-C3鹵代烴(優選二氯甲烷)或C1-C3有機一元酸C1-C3烷基酯(優選乙酸乙酯)。

含鹽酸的結晶用有機溶劑是指含有0.005-5wt％HCl、優選0.3-4wt％HCl、更優選0.4-3wt％HCl的結晶用有機溶劑。