[發明專利]1-(S)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并環丁烷的制備方法

無效

• 申請號: 201010177752.7
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102249937A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 黃悅;陳春根;黃建勛;匡泉;洪赟飛
• 申請（專利權）人: 上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

1.一種制備1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并環丁烷(化合物Ⅰ)的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

(1)4，5-二甲氧基苯并環丁腈化合物Ⅴ制備4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-羧酸化合物Ⅳ；

(2)4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-羧酸化合物Ⅳ，通過拆分制備(S)-4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-羧酸化合物Ⅲ；

(3)(S)-4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-羧酸化合物Ⅲ通過縮合劑與甲胺縮合制備或者通過與成酰氯試劑制備成酰氯后再與甲胺縮合制備1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并環丁烷化合物Ⅱ；

(4)1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并環丁烷化合物Ⅱ使用還原劑，將羰基還原為亞甲基，制得1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲胺基-N-甲基苯并環丁烷化合物Ⅰ。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于步驟(1)4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-羧酸化合物Ⅳ由4，5-二甲氧基苯并環丁腈化合物Ⅴ與氫氧化鈉或氫氧化鉀的乙醇溶液反應，得到4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-羧酸化合物Ⅳ。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于步驟(2)所述的拆分劑為番木鱉堿、馬錢子堿、奎尼丁、奎寧、辛可尼定、奎尼辛、辛可尼辛、麻黃堿、(S)-(-)-α-苯乙胺、(R)-(+)-α-苯乙胺或(S)-(-)-α-萘乙胺；拆分劑與化合物Ⅳ的摩爾比為0.5-1.0；拆分所用溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或乙酸乙酯中的一種或多種的混合溶劑；化合物Ⅳ和拆分劑成鹽的溫度為25℃-150℃；成鹽反應時間為0.5-2.0小時；然后，靜置或攪拌降溫至0℃-25℃緩慢析晶；放置析晶的時間為2小時-24小時。

4.根據權利要求3所述制備方法，其特征在于所述的拆分劑為辛可尼定或(S)-(-)-α-苯乙胺；拆分劑與化合物Ⅳ的摩爾比為1.0；化合物Ⅳ和拆分劑成鹽的溫度為溶劑的回流溫度，成鹽反應時間為0.5-1.0小時；然后，靜置或攪拌降溫至0℃-25℃緩慢析晶；放置析晶的時間為2小時-10小時。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于步驟(3)所述縮合劑為二環己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑或1-羥基吡啶并三唑；反應溫度為0℃-150℃，優選為反應溶劑的回流溫度；反應時間為0.5-10小時，優選為1-5小時；縮合劑與化合物Ⅲ的摩爾比為1.0-3.0，優選為1.0-2.0。

6.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于步驟(3)通過化合物Ⅲ先成酰氯，然后與甲氨縮合制備化合物Ⅱ中所述的成酰氯試劑為氯化亞砜、草酰氯、三氯三嗪、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；反應溫度為0℃-50℃，優選為0℃-25℃；反應時間為0.5-20小時，優選為2-5小時；酰氯試劑與化合物(Ⅲ)摩爾比1.0-10，優選為1.0-5.0。

7.根據權利要求5或6所述制備方法，其特征在于所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、異丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環中的一種或多種溶劑的混合物，優選為醚類溶劑或二氯甲烷。

8.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于步驟(4)所述還原劑為四氫鋰鋁、硼烷、氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉或三氟醋酸硼氫化鈉；還原劑與化合物Ⅱ的摩爾比為1.0-5.0；所述溶劑為甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、異丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種溶劑的混合物；反應溫度為-25℃-150℃；反應時間為1-20小時。

9.根據權利要求8所述制備方法，其特征在于所述還原劑為四氫鋰鋁或三氟醋酸硼氫化鈉；還原劑與化合物Ⅱ的摩爾比為1.0-2.0；所述溶劑為乙二醇二甲醚、異丙醚、叔丁基醚或甲基叔丁基醚中的一種或多種溶劑的混合物。

10.根據權利要求8所述制備方法，其特征在于所述四氫鋰鋁為還原劑時，反應溫度為溶劑的回流溫度，反應時間為1-10小時，優選為2-4小時；硼烷、氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉或三氟醋酸硼氫化鈉為還原劑時，反應溫度為-10℃--25℃，反應時間為1-20小時，優選為5-10小時。