[發(fā)明專利]1-(S)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并環(huán)丁烷的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010177752.7
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102249937A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設計）人: 黃悅;陳春根;黃建勛;匡泉;洪赟飛
• 申請（專利權）人: 上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及藥物伊伐布雷定合成中的關鍵中間體1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲基氨基甲基苯并環(huán)丁烷的制備方法。?

背景技術

伊伐布雷定(Ivabradine)是由瑞士瑟維爾公司(又稱施維雅公司)研發(fā)的用于治療禁用或不耐受β-受體阻滯劑、竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物。其化學名為：(+)-3-[3-[N-[4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷基-1(S)-甲基]-N-甲基氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯蕞-2-酮鹽酸鹽。如下式VI：?

伊伐布雷定是超極化激活的環(huán)核苷酸門控離子通道(I_f)選擇性阻滯劑，屬于HCN(hyperpolarization?activated?cyclic?nucleotidegated)離子通道家族。I_f電流是一種心臟起搏電流，主要參與心肌細胞舒張期的除極化過程，在心律的形成和自動調(diào)控方面起重要作?用。因而特異性阻斷這一通道可減慢心律，從而降低發(fā)生心血管疾病的危險。伊伐布雷定作為特異性I_f電流阻滯劑，其選擇性(它只與I_f通道而不與其它通道相互作用)和特異性(它電流-依賴而不是電壓-依賴)均使它安全有效地應用于需要獨立地減慢心律的種種病理情況，故而在冠心病的治療中頗有前景，為冠心病的藥物治療提供了一個全新的視角。?

作為制備伊伐布雷定的關鍵中間體1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲基氨基甲基苯并環(huán)丁烷的制備方法如專利EPO534859報道，4，5-二甲氧基-苯并環(huán)丁腈還原為伯胺，然后拆分獲得R-構型的伯胺，再與氯甲酸乙酯合成氨基甲酸酯，最后用四氫鋰鋁還原成目標產(chǎn)物。?

此方法存在明顯的缺陷：制備過程中使用毒性較大的氯甲酸乙酯試劑，并且需要兩步還原，其中的氰基還原比較困難，要用硼烷等毒性大、難以操作的試劑，反應難以控制，后處理復雜，難以實現(xiàn)工業(yè)化。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計一種合成路線短，無需使用毒性大的試劑，并且易于操作，生產(chǎn)成本低的制備1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并環(huán)丁烷的方法。?

本發(fā)明提供一種制備1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并環(huán)丁烷(化合物I)的制備方法。?

本發(fā)明方法由4，5-二甲氧基-1-羧基苯并環(huán)丁烷(化合物IV)，?通過拆分，縮合成4，5-二甲氧基-1-甲胺甲?；讲h(huán)丁烷(化合物II)，然后還原制備獲得。?

本發(fā)明方法包括下列步驟：?

(1)4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁腈(化合物V)制備4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-羧酸(化合物IV)；?

(2)4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-羧酸(化合物IV)，通過拆分制備(S)-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-羧酸(化合物III)?

(3)(S)-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-羧酸(化合物III)通過縮合劑與甲胺縮合制備獲得或者通過與成酰氯試劑制備成酰氯后與甲胺縮合制備獲得1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并環(huán)丁烷(化合物II)；?

(4)(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲?；讲h(huán)丁烷(化合物II)使用還原劑，將羰基還原為亞甲基，制得(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基-N-甲基苯并環(huán)丁烷(化合物I)；?

步驟(1)4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-羧酸(化合物IV)由文?獻Tetrahedron.Vol?29，pp73-76所述方法制得。4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁腈(化合物V)與氫氧化鈉或氫氧化鉀的乙醇溶液反應，得到4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-羧酸(化合物IV)；?

步驟(2)所述的拆分劑為堿性拆分劑番木鱉堿、馬錢子堿、奎尼丁、奎寧、辛可尼定、奎尼辛、辛可尼辛、麻黃堿、(S)-(-)-α-苯乙胺、(R)-(+)-α-苯乙胺或(S)-(-)-α-萘乙胺，優(yōu)選為辛可尼定或(S)-(-)-α-苯乙胺；拆分劑與化合物IV的摩爾比為0.5-1.0，優(yōu)選為1.0；?

拆分所用溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或乙酸乙酯中的一種或多種的混合溶劑；化合物IV和拆分劑成鹽，拆分成鹽的溫度25℃-150℃，優(yōu)選為溶劑的回流溫度，成鹽反應時間為0.5-2.0小時，優(yōu)選為0.5-1.0小時；然后，靜置或攪拌降溫至0℃-25℃緩慢析晶；放置析晶的時間為2小時-24小時，優(yōu)選為2小時-10小時；?