[發明專利]1-對硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201010177112.6
• 申請日: 2010-05-19
• 公開（公告）號: CN102250202A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;李偉
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/16;C07K1/06;A61K38/05;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及一類1-對硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯化合物，還涉及它們的合成方法，涉及它們對腫瘤細胞增殖的抑制作用，進一步涉及它們對荷瘤S180小鼠腫瘤生長的抑制作用和作為抗腫瘤劑的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤是多發性疾病，對人類健康造成了嚴重危害。西方國家的惡性腫瘤的死亡率略低于血管疾病，居疾病死因第二位。我國城市地區的惡性腫瘤的死亡率大約是1.3/1000，其中男性惡性腫瘤病人的死亡率大約為1.6/1000、女性惡性腫瘤病人的死亡率大約為1/1000，居疾病死因第一位。我國農村地區的惡性腫瘤的死亡率大約為1.05/10000，其中男性惡性腫瘤病人的死亡率大約為1.3/1000、女性惡性腫瘤病人的死亡率大約為0.8/1000，居疾病死因第二位。

腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療多種類型惡性腫瘤的主要手段。因此，尋找新的化學治療藥物是人類與惡性腫瘤抗爭中的重要任務。

β-咔啉類生物堿是一類廣泛研究的化合物，具有廣泛的藥理活性。在癌癥發病率不斷升高的當今，β-咔啉類生物堿的抗腫瘤活性引起了人們的關注。β-咔啉對多種人腫瘤細胞具有細胞毒。β-咔啉不僅能夠抑制細胞周期蛋白依賴性激酶、IγB激酶復合物(IγK)和DNA的合成，而且能嵌入DNA雙螺旋中抑制拓撲異構酶I和II，引起DNA損傷。β-咔啉的DNA嵌入能力還可以穩定DNA雙螺旋結構，抑制DNA復制。這些作用使得β-咔啉成為抗腫瘤藥物的重要先導結構。

發明人認識到在β-咔啉-3-羧酸母核的1位引入芳香基團，在3位引入氨基酸芐酯能夠增強β-咔啉-3-羧酸母核的抗腫瘤活性。按照這種設計思路，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個目的是提供具有抗腫瘤活性的平面結構的1-對硝基苯基咔啉衍生物；

本發明的第二個目的是提供一種合成上述1-對硝基苯基咔啉衍生物的方法；

本發明的第三個目的是將上述1-對硝基苯基咔啉衍生物應用于抗腫瘤劑。

本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的：

具有抗腫瘤活性的1-對硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯，其結構式為通式I所示：

通式中AA選自纈氨酸殘基，丙氨酸殘基，亮氨酸殘基，異亮氨酸殘基，苯丙氨酸殘基，絲氨酸殘基，色氨酸殘基，酪氨酸殘基，蛋氨酸殘基，芐基保護的谷氨酸殘基，芐基保護的天冬氨酸殘基，脯氨酸殘基，蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，賴氨酸殘基，精氨酸殘基，谷氨酰胺殘基或組氨酸殘基。

在本發明優選的實施方式中，所述AA選自L-纈氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-亮氨酸殘基，L-異亮氨酸殘基，L-苯丙氨酸殘基，L-絲氨酸殘基，L-色氨酸殘基，L-酪氨酸殘基，L-蛋氨酸殘基，芐基保護的L-谷氨酸殘基，芐基保護的L-天冬氨酸殘基，L-脯氨酸殘基，L-蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，L-賴氨酸殘基，L-精氨酸殘基，L-谷氨酰胺殘基或L-組氨酸殘基。

本發明還提供一種上述通式I化合物的中間體，其結構式為通式II所示：

通式中AA選自纈氨酸殘基，丙氨酸殘基，亮氨酸殘基，異亮氨酸殘基，苯丙氨酸殘基，絲氨酸殘基，色氨酸殘基，酪氨酸殘基，蛋氨酸殘基，芐基保護的谷氨酸殘基，芐基保護的天冬氨酸殘基，脯氨酸殘基，蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，賴氨酸殘基，硝基保護的精氨酸殘基，谷氨酰胺殘基或組氨酸殘基。

在本發明優選的實施方式中，所述AA選自L-纈氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-亮氨酸殘基，L-異亮氨酸殘基，L-苯丙氨酸殘基，L-絲氨酸殘基，L-色氨酸殘基，L-酪氨酸殘基，L-蛋氨酸殘基，芐基保護的L-谷氨酸殘基，芐基保護的L-天冬氨酸殘基，L-脯氨酸殘基，L-蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，L-賴氨酸殘基，硝基保護的L-精氨酸殘基，L-谷氨酰胺殘基或L-組氨酸殘基。

本發明還提供一種合成上述通式I或II所示化合物的方法，包括如下步驟：

1)制備色氨酸甲酯；

2)由色氨酸甲酯與對硝基苯甲醛制備(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

3)將(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制備得(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；