[發明專利]1-對硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201010177112.6
• 申請日: 2010-05-19
• 公開（公告）號: CN102250202A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;李偉
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/16;C07K1/06;A61K38/05;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

1.一類1-對硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯化合物，其結構式為通式I所示：

其中AA選自纈氨酸殘基，丙氨酸殘基，亮氨酸殘基，異亮氨酸殘基，苯丙氨酸殘基，絲氨酸殘基，色氨酸殘基，酪氨酸殘基，蛋氨酸殘基，芐基保護的谷氨酸殘基，芐基保護的天冬氨酸殘基，脯氨酸殘基，蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，賴氨酸殘基，精氨酸殘基，谷氨酰胺殘基或組氨酸殘基。

2.如權利要求1所示通式I化合物的中間體，其結構式為通式II所示：

其中AA選自纈氨酸殘基，丙氨酸殘基，亮氨酸殘基，異亮氨酸殘基，苯丙氨酸殘基，絲氨酸殘基，色氨酸殘基，酪氨酸殘基，蛋氨酸殘基，芐基保護的谷氨酸殘基，芐基保護的天冬氨酸殘基，脯氨酸殘基，蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，賴氨酸殘基，硝基保護的精氨酸殘基，谷氨酰胺殘基或組氨酸殘基。

3.根據權利要求1或2所述的化合物，所述AA選自L-纈氨酸殘基，L-丙氨酸殘基，L-亮氨酸殘基，L-異亮氨酸殘基，L-苯丙氨酸殘基，L-絲氨酸殘基，L-色氨酸殘基，L-酪氨酸殘基，L-蛋氨酸殘基，芐基保護的L-谷氨酸殘基，芐基保護的L-天冬氨酸殘基，L-脯氨酸殘基，L-蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，L-賴氨酸殘基，L-精氨酸殘基或硝基保護的L-精氨酸殘基，L-谷氨酰胺殘基或L-組氨酸殘基。

4.一種制備權利要求1或2所示化合物的方法，包括如下步驟：

1)制備色氨酸甲酯；

2)由色氨酸甲酯與對硝基苯甲醛制備(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

3)將(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制備得(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

4)將(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與氨基酸芐酯或其衍生物偶聯制備得到如權利要求2所示的(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯；

5)將(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯氧化制備得到平面結構的如權利要求1所示的1-對硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其中步驟1)中是在甲醇溶液中滴加二氯亞砜，然后加入色氨酸，制備得到色氨酸甲酯。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其中步驟2)是在濃鹽酸的甲醇溶液中，色氨酸甲酯與對硝基苯甲醛進行Pictet-SpengLer縮合，得到的(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯粗品用柱色譜進行分離，得到(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯純品。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其中步驟3)是在冰鹽浴下向(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯四氫呋喃溶液滴加2N氫氧化鈉溶液至pH為12，制備得到(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其中步驟(4)是在二環己基羰二亞胺(DCC)，N-羥基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基嗎啉(NMM)存在下，將(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與氨基酸芐酯或其衍生物偶聯制備(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯；

其中所述氨基酸芐酯或其衍生物是指氨基酸芐酯或雙芐酯、保護基保護的氨基酸芐酯或雙芐酯，所述保護基包括叔丁氧羰基、硝基等常見氨基酸保護基團；

本發明優選的氨基酸芐酯或其衍生物選自纈氨酸芐酯，丙氨酸芐酯，亮氨酸芐酯，異亮氨酸芐酯，苯丙氨酸芐酯，絲氨酸芐酯，色氨酸芐酯，酪氨酸芐酯，蛋氨酸芐酯，谷氨酸雙芐酯，天冬氨酸雙芐酯，蘇氨酸芐酯，甘氨酸芐酯，叔丁氧羰基賴氨酸芐酯，硝基精氨酸芐酯，谷氨酰胺芐酯或組氨酸芐酯；更優選L-構型的氨基酸；

其中當偶聯脯氨酸芐酯時，先把(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸制備為N-叔丁氧羰基-(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，再與脯氨酸芐酯偶聯，然后在鹽酸乙酸乙酯溶液中脫去叔丁氧羰基。