[發(fā)明專利]N-芐基-3-哌啶醇的新合成工藝、新鎳基催化劑及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010175978.3
• 申請日: 2010-05-19
• 公開（公告）號: CN101817779A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發(fā)明（設計）人: 劉前
• 申請（專利權）人: 安徽盛東化工有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42;C07D211/02;B01J23/755
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 馮鐵惠

技術領域

本發(fā)明涉及N-芐基-3-哌啶醇的制備方法，具體地說，是一種N-芐 基-3-哌啶醇的合成工藝、鎳基催化劑及制備方法。

背景技術

自上世紀80年代以來，高血壓在我國的發(fā)病率持續(xù)上升，據(jù)衛(wèi)生部 門統(tǒng)計，目前我國的高血壓患者已高達人口總數(shù)的1％，隨之，抗高血壓 藥物的市場份額亦逐年激增。我國抗高血壓藥物市場基本由地平、沙坦 和普利三大類藥品主宰，其中，又以地平類降壓藥最受患者青睞，因其 價格便宜且療效確切，最能為我國廣大的中低收入人群所接受。

貝尼地平是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以同時阻斷L型、 T型、N型三個亞型鈣通道。貝尼地平通過阻斷L型鈣通道起到舒張血 管、降低血壓、抗心絞痛的作用；阻斷T型鈣通道，不僅可以逆轉(zhuǎn)高血 壓所致的左室肥厚(LVH)，還能通過對腎小球出球小動脈和毛細血管靜 脈端T型鈣通道的阻滯顯著降低腎小球內(nèi)壓和毛細血管內(nèi)壓，從而有效 保護腎臟，并減少外周水腫的發(fā)生；阻斷N型鈣通道，可以降低反射性 的交感神經(jīng)興奮。貝尼地平的上述優(yōu)勢，使它成為高血壓治療領域中的 一枝獨秀，具有廣闊的應用前景。

N-芐基-3-哌啶醇是貝尼地平合成過程中最重要的一個中間體，僅需 再通過一步酯化反應就可以獲得貝尼地平，因此N-芐基-3-哌啶醇的需求 量呈持續(xù)快速增長勢頭。目前N-芐基-3-哌啶醇的合成途徑主要有以下兩 條：

(1)以3-羥基吡啶為原料，先在催化劑雷尼鎳的作用下將其氫化還 原為3-羥基哌啶，再將后者與溴化芐反應生成N-芐基-3-哌啶醇，反應過 程如下：

這條途徑采用雷尼鎳作為催化劑，原料成本低廉，但是催化還原所 需要的氫氣壓力在100個大氣壓左右，對設備(氫化釜)要求極高，因 此設備十分昂貴，生成成本大大提高；此外，雷尼鎳易燃易爆，操作非 常危險，容易產(chǎn)生事故。該工藝目前處于被淘汰狀態(tài)，國內(nèi)僅有少數(shù)廠 家還在使用，而國外已無廠家使用。

(2)以3-羥基吡啶為原料，先在貴金屬催化劑的作用下將其氫化還 原為3-羥基哌啶，再將后者與溴化芐反應生成N-芐基-3-哌啶醇，反應過 程如下：

這條途徑是目前國內(nèi)外生產(chǎn)N-芐基-3-哌啶醇的通行工藝，使用的廠 家較多，因其采取了諸如二氧化鉑、鉑炭、銠碳等貴金屬催化劑，大大 降低了對于氫氣壓力的要求，通常在5個大氣壓以下反應即可完成，對 設備的要求降低，操作的安全性亦得到提高；但是貴金屬催化劑的成本 非常高，整個工藝路線的成本仍然難以下降。(A?Mild?and?Facile?Method? for?Complete?Hydrogenation?of?Aromatic?Nuclei?in?Water.SYNLETT： 2006，No.9，pp?1440-1442)。

一種成本低廉又操作安全的N-芐基-3-哌啶醇的新合成工藝亟待 出現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種成本低廉、操作安全、產(chǎn)物純度高的 N-芐基-3-哌啶醇的合成工藝；本發(fā)明的另一目的在于提供前述合成工藝 過程中所需的鎳基催化劑以及該鎳基催化劑的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

鑒于合成N-烷基取代的哌啶類衍生物有兩條最直接的路線：(一) 先將相應的吡啶類衍生物用催化氫化的方法還原為哌啶類化合物，后者 再和鹵代烴反應生成烷基哌啶；(二)先將相應的吡啶類化合物制備成吡 啶的季銨鹽形式，再將后者催化還原為六氫吡啶即哌啶的形式。現(xiàn)有技 術中合成N-芐基-3-哌啶醇的兩條途徑(途徑(1)和途徑(2)，見前述 背景技術)實際上均是采取了路線(一)的方法，但是效果并不理想， 因此本發(fā)明采取路線(二)的方法來合成N-芐基-3-哌啶醇，利用吡啶的 季銨鹽特別容易被催化還原為哌啶的性質(zhì)(參見《雜環(huán)化學》-J.A.Joule； K.Mills)，將催化氫化的壓力明顯降低，從而低成本地得到N-芐基-3-哌 啶醇。

即本發(fā)明的設計思路是：以3-羥基吡啶為原料，先和氯化芐反應生 成N-芐基-3-羥基吡啶的季銨鹽，再用催化劑催化還原后者得到N-芐基 -3-哌啶醇。