[發明專利]一種21位為NMDA酯的糖皮質激素

有效

• 申請號: 201010175662.4
• 申請日: 2010-05-19
• 公開（公告）號: CN102250185A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 孫亮
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J75/00;A61K31/58;A61K31/573;A61P29/00;A61P37/08
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技術領域：

本發明涉及一種新型糖皮質激素及其合成方法以及在制備治療有關疾病的藥物中的應用。

背景技術：

糖皮質激素具有抗炎性質是眾所周知的，且被廣泛用于炎癥性紊亂或炎癥性疾病如哮喘、鼻炎、濕疹等的治療，起到緩解癥狀的作用，在這些疾病的治療中，往往需要長期用藥，所以也會造成全身的各種不良反應，常見的不良反應例如骨質疏松及椎骨壓迫性骨折等。

糖皮質激素性骨質疏松癥((glucocorticoid?induced?osteoporosis，GIOP)是臨床上常見的一種繼發性骨質疏松癥，多見于長期應用糖皮質激素(glucocorticoids，GC)治療的患者。其誘發骨質疏松癥的機理在于，通過抑制成骨性譜系細胞的分化、加速成骨細胞的凋亡抑制骨形成14]；同時，通過上調RANKL(receptor?activator?of?NF_κB?ligand)及下調OPG(osteopontegerin)的表達，促進破骨性譜系細胞的分化，增加骨吸收；此外，糖皮質激素尚可通過直接抑制腸鈣吸收、促進尿鈣排泄等因素，造成骨鈣不足，從而加劇繼發性骨質疏松的狀態。臨床研究證實，長期大劑量持續使用糖皮質激素可使患者髓部和脊椎骨折的風險分別增加7倍和17倍。GlOP已經成為嚴重影響長期使用糖皮質激素的患者生活質量的一種常見性骨病。

L谷氨酸是中樞神經系統內重要的興奮性神經遞質。中樞神經系統內谷氨酸受體可以分為代謝型受體和離子型受體。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是離子型谷氨酸受體中的一種。其特點是開放后大量鈣離子內流，研究發現發現成骨細胞和破骨細胞上也有NMDA受體的存在。

發明內容：

為了降低糖皮質激素造成骨質疏松癥，發明人通過不斷的研究，將N-甲基-D-天冬氨酸與糖皮質激素結合形成新型的式(Ⅰ)化合物，緩解了糖皮質激素造成的骨質疏松癥，非常適用于全身作用和長時間使用。

本發明提供了一種新型的式(Ⅰ)化合物，

其中

R2＝H，-COR2，R2為六個碳以內的烷基或呋喃基，

R3＝H或甲基，

R4＝H或鹵素，

R5＝H，鹵素或甲基，

1，2位虛線代表單鍵或雙鍵。

優選

R2＝H，-COR2，R2為三個碳以內的烷基或2-呋喃基，

R3＝H或甲基，

R4＝H或F，

R5＝H、F或甲基，

1，2位虛線代表單鍵或雙鍵。

更優選

R2＝H，-COR2，R2為甲基或2-呋喃基，

R3＝H，

R4＝H或F，

R5＝H或甲基，

1，2位虛線代表單鍵或雙鍵。

進一步優選

R2＝H，-COR2，R2為甲基，

R3＝H，

R4＝H或F，

R5＝H或甲基，

1，2位虛線代表雙鍵

更進一步優選式(Ⅰ)化合物為

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-17-醋酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-6α-甲基

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-17-(2-呋喃)-甲酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9-氯-16α-甲基

孕甾-4-烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

孕甾-4-烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-17-丁酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

最優選式(Ⅰ)化合物為：

孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-11β，17，21-三羥基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯