[發(fā)明專利]一種制備伏立康唑關(guān)鍵中間體的新方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010175300.5
• 申請(qǐng)日: 2010-05-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102250070A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 敬炳文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 敬炳文
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗真菌藥物伏立康唑關(guān)鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的制備方法。

技術(shù)背景

近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的大量應(yīng)用，腫瘤化療和器官移植手段以及艾滋病的出現(xiàn)，免疫抑制人群不斷增多，真菌感染的發(fā)病率開(kāi)始呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，全身用抗真菌藥物成為抗微生物藥的研究熱點(diǎn)之一，特別是深部真菌感染日益引起人們的關(guān)注.隨著真菌感染患病率不斷升高，抗真菌藥的市場(chǎng)也在不斷擴(kuò)大。

輝瑞公司2002年8月在美國(guó)上市的氟康唑后繼藥--伏立康唑(voriconazole，Vfend)是對(duì)氟康唑進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾的產(chǎn)物，具有抗菌譜廣、抗菌活力強(qiáng)、口服吸收好的特點(diǎn)，對(duì)病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，對(duì)耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性。臨床上，伏立康唑主要用于進(jìn)行性、有致命危險(xiǎn)的免疫損害患者，能有效控制口、咽及食管白色念珠菌病和侵襲性曲霉病，比兩性霉素B治療更為有效。一些病例報(bào)告已證實(shí)，該藥能成功治療一些罕見(jiàn)的真菌病。

歐美國(guó)家2005年把該藥列為一線或首選用藥，作為真菌治療用藥黃金標(biāo)準(zhǔn)。伏立康唑2005年底在國(guó)內(nèi)上市。伏立康唑是輝瑞公司希望替代氟康唑市場(chǎng)霸主地位的產(chǎn)品，到2006年第三季度在我國(guó)臨床應(yīng)用一年時(shí)間，臨床用藥金額已占據(jù)抗真菌市場(chǎng)份額的9％，2008年已占到17.9％。目前國(guó)內(nèi)使用的伏立康唑產(chǎn)品主要來(lái)自進(jìn)口，國(guó)內(nèi)企業(yè)只有大連輝瑞、成都華神集團(tuán)制藥廠、中外合資四川德陽(yáng)藥業(yè)能夠生產(chǎn)，隨著越來(lái)越多國(guó)內(nèi)企業(yè)的介入，伏立康唑市場(chǎng)份額會(huì)隨之逐步加大。

伏立康唑[voriconazole(2R/3S)-2-(2，4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-(1H-1，2，4-triazol-1-yl)butan-2-ol](結(jié)構(gòu)式I如下)有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此涉及到兩對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的四個(gè)立體異構(gòu)體。合成時(shí)一般是首先分離出對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R/3S)和(2S/3R)，再通過(guò)手性拆分的辦法分離出(2R/3S)異構(gòu)體。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性及堿性條件下的不穩(wěn)定性，立體選擇性合成伏立康唑十分困難。

目前報(bào)道的主要有兩種制備方法。一種是基于有機(jī)鋰鹽的偶聯(lián)反應(yīng)，另一種是基于Reformatsky的偶聯(lián)反應(yīng)。美國(guó)專利5567817和5278175報(bào)道的合成方法如下：4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶III與1-(2，4-二氟苯基2-(1-氫1，2，4-三氮唑)乙酮II以二異丙基胺鋰為堿在-78℃條件下反應(yīng)生成兩對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)/(2S，3R)和(2R，3R)/(2S，3S)，經(jīng)柱層析分離出異構(gòu)體對(duì)(2R，3S)/(2S，3R)I。對(duì)映異構(gòu)體混合物I經(jīng)鈀碳脫氯得到消旋體IV，再經(jīng)拆分得到伏立康。

韓國(guó)專利1993-0011039，歐洲專利0440372，世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織專利WO2006/065726，WO2007/013096等報(bào)道了類似的工藝過(guò)程。這些基于有機(jī)鋰鹽負(fù)離子對(duì)羰基的親核加成反應(yīng)在對(duì)伏立康唑的合成中的主要缺點(diǎn)是所需溫度過(guò)低(-78℃)，反應(yīng)的立體選擇性差(兩對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的比例接近1)需要經(jīng)柱層析分離，這在工業(yè)生產(chǎn)上是極為不利的。還有脫氯時(shí)用到較貴的鈀碳或蘭尼鎳，尤其是總產(chǎn)率很低。

Reformatsky合成伏立康唑：美國(guó)專利6586594，6946555，7193083和韓國(guó)專利1999-0036174報(bào)道了基于Reformatsky反應(yīng)的伏立康唑的合成工藝過(guò)程，其合成路線如下：