[發(fā)明專利]99mTc標(biāo)記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010174939.1
• 申請日: 2010-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN101863924A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸潔;龐燕;郭紅娟;謝芳;朱美霖;張俊波;張現(xiàn)忠;唐志剛;王學(xué)斌
• 申請（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué);北京師宏藥物研制中心
• 主分類號(hào): C07F13/00
• 分類號(hào): C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務(wù)所 11264
• 代理人: 劉俊

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及^99mTc標(biāo)記的放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體說是涉及到一種^99mTc標(biāo)記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物及制備方法。

背景技術(shù)

葉酸受體是一種通過聚糖磷酯酰肌醇連接在細(xì)胞膜上的糖蛋白，主要包括α，β和γ/γ′三種亞型。葉酸受體，特別是α-葉酸受體在許多源于上皮組織的惡性腫瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、鼻咽癌等腫瘤細(xì)胞中卻有高度表，而在正常組織中表達(dá)高度保守。葉酸受體對葉酸、甲氨蝶呤、5-甲基四氫葉酸等葉酸類似物具有很高的親和性和特異性，可介導(dǎo)這些物質(zhì)內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞。利用這一頗具特點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，可以將放射性核素或其它治療藥物與葉酸或葉酸類似物偶聯(lián)，通過葉酸受體介導(dǎo)進(jìn)入靶細(xì)胞。因而，葉酸受體可以作為放射性藥物的“靶目標(biāo)”，實(shí)現(xiàn)對葉酸受體高度表達(dá)的腫瘤的放射性核素顯像和治療。在臨床上，卵巢癌是一種發(fā)病率和死亡率都較高的婦科癌癥，但是目前臨床的常規(guī)顯像手段，如MRI，CT和超聲等對卵巢癌的診斷和定位都具有一定的局限性，因而利用放射性分子探針，實(shí)現(xiàn)對腫瘤靈敏、特異的無創(chuàng)顯像成為卵巢癌的臨床診斷分期、治療及術(shù)前定位的迫切需要。由于目前上市的基于放射免疫顯像的抗體類放射性藥物對卵巢癌的顯像缺乏特異性，而超過90％的卵巢癌都呈現(xiàn)出對葉酸受體的特異性高表達(dá)，所以針對這類上皮癌的葉酸受體為靶向的放射性葉酸腫瘤顯像劑的研制成為當(dāng)前放射性藥物領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前已報(bào)道的葉酸受體介導(dǎo)的放射性藥物所用的核素有：^67/68Ga，¹¹¹In，^99mTc，⁶⁴Cu，及¹⁸F等。其中¹¹¹In-DTPA-folate(γ)是第一個(gè)進(jìn)入并完成II期臨床的葉酸受體靶向腫瘤顯像劑，這種顯像劑能很好的區(qū)分良性和惡性腫瘤(Siegel?BA，Dehdashti?F，MutchDG.et?al.Evaluation?of?¹¹¹In-DTPA-folate?as?a?receptor-targeted?diagnostic?agent?forovarian?cancer：initial?clinical?results.J?Nucl?Med?2003；44：700-707)，但是由于¹¹¹In核素來源不方便，并且價(jià)格昂貴，阻礙了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。^99mTc理想的核性質(zhì)使其成為核醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最廣泛的核素，其中^99mTc-EC20已經(jīng)成功用于卵巢癌、宮頸癌、腎癌臨床I期診斷試驗(yàn)，II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(Reddy?JA，Xu?L?C，Parker?N，Vetzel?M，Leamon?C?P.Preclinical?evaluation?of?^99mTc-EC20?forimaging?folate?receptor-postive?tumors.J?Nucl?Med?2004；45：857-866；Müller?C，Reddy?J?A，Leamon?C?P，Schibli?R.Effects?of?the?antifolates?pemetrexed?and?CB3717on?the?tissue?distribution?of?^99mTc-EC20in?Xenografted?and?syneneic?tumor-bearingmice.Molecular?Pharmaceutics?2010，7(2)：597-604)。肼基煙酰胺基(HYNIC)作為一種雙功能連接劑，其用于^99mTe標(biāo)記時(shí)，可與共配體一起形成具有很高的穩(wěn)定性和標(biāo)記率的配合物，因而廣泛應(yīng)用于抗體、多肽等生物活性分子的標(biāo)記。文獻(xiàn)報(bào)道^99mTc-HYNIC-folate有好的腫瘤/血、腫瘤/肉等靶與非靶比值，但是在荷KB腫瘤小鼠模型中的腫瘤絕對攝取值較低，并且肝臟、脾等的本底較高(W.Guo，G.H.Hinkle，R.J.Lee，^99mTc-HYNIC-folate：a?novel?receptor-based?targetedradiopharmaceutical?for?tumor?imaging.J?Nucl?Med?1999；40：1563-1569；劉麗琴，王世真等.葉酸受體腫瘤顯像劑^99mTc-肼基煙酰胺基酰肼-葉酸的合成與動(dòng)物顯像.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào).2006；28：786-789中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào))。因此，研制出新型的^99mTc標(biāo)記肼基煙酰胺基-葉酸配合物用于腫瘤顯像劑，具有重要的意義。