[發明專利]99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物及制備方法

有效

• 申請號: 201010174939.1
• 申請日: 2010-05-17
• 公開（公告）號: CN101863924A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 陸潔;龐燕;郭紅娟;謝芳;朱美霖;張俊波;張現忠;唐志剛;王學斌
• 申請（專利權）人: 北京師范大學;北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務所 11264
• 代理人: 劉俊

1.一種^99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物，其特征在于：配合物通式為：^99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)，其結構式為：

結構式中L為三苯基膦磺酸鈉或三苯基膦三磺酸鈉；其中1，8-二氨基-3，6-二氧辛烷作為連接鏈，其兩端的氨基分別與葉酸分子和肼基煙酸通過酰胺鍵生成肼基煙酰胺基-3，6-二氧辛酰-葉酸偶聯物，該偶聯物分子中肼基的氮原子、共配體Tricine和L分子中的氧原子與磷原子與^99mTc進行配位得到^99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)配合物。

2.制備如權利要求1所述^99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物的制備方法，其制備步驟如下：

a.首先制備表達式為：Folate-NOON-H?YNIC的肼基煙酰胺基-3，6-二氧辛酰-葉酸偶聯物。將化合物葉酸-二氧辛胺和琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸溶解在10-50mL的二甲基亞砜中，加入5-25mL吡啶，室溫反應10-24h；將反應后的溶液緩慢滴入乙醚中，離心收集生成橙紅色沉淀物，分別用乙醚和二氯甲烷洗滌，真空干燥得橙紅色固體；將橙紅色固體加入1-10mL的三氟乙酸中，在氮氣保護下，冰水浴反應2h后，旋蒸除去三氟乙酸，將剩余油狀液體用0.1-2mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后滴入100-500mL吡啶中，離心收集產生的沉淀并用乙醚洗滌，真空干燥得到棕黃色粉末的肼基煙酰胺基-3，6-二氧辛酰-葉酸偶聯物；具體合成路線如下：

上述肼基煙酰胺基-3，6-二氧辛酰-葉酸偶聯物與共配體一起進行標記制備，其步驟如下：

b.制備^99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物

在青霉素小瓶中依次加入10-100mg三羥甲基-甲基甘氨酸，20-100μg氯化亞錫，20-200μg?Folate-NOON-HYNIC和0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸鹽緩沖溶液，搖勻后向其中注入Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL，沸水浴加熱15min，冷卻至室溫；在上述溶液中加入1-5mg共配體L，共配體L為三苯基膦磺酸鈉溶液或者三苯基膦三磺酸鈉溶液，搖勻后沸水浴加熱5-30min，得到^99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物。

3.如權利要求2所述^99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物的制備方法，其特征在于：所述共配體L為三苯基膦磺酸鈉溶液時，得到分子式為^99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPMS)的^99mTc標記的肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物；當L為三苯基膦三磺酸鈉溶液時，得到的是分子式為^99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPTS)的^99mTc標記的肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物。

4.如權利要求1所述的^99mTc標記肼基煙酰胺基-二氧辛酰-葉酸配合物，其特征在于：所述配合物可制備成為作為葉酸受體腫瘤顯像劑而應用于在核醫學領域。