[發(fā)明專利]一種制備鹽酸替羅非班的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010174761.0
• 申請(qǐng)日: 2010-05-13
• 公開（公告）號(hào): CN102241622A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;殷濤;王冠;張飛龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07D211/22
• 分類號(hào): C07D211/22
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備鹽酸替羅非班的方法。

背景技術(shù)

鹽酸替羅非班(Tirofiban?hydrochloride)是血小板GPIIb/IIIa拮抗劑的鹽類化合物。臨床上作為抗血栓形成制劑，用于冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)，包括無Q波心肌梗死(MI)和不穩(wěn)定心絞痛治療。其化學(xué)名為：(2S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸，英文名稱為：

(2S)-2-(Butylsulfonylamino)-3-[4-[4-(4-piperidyl)butoxy]phenyl]propanoic?acid；

其結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中EP478328和EP478363、US522756首先公開了該類化合物和其一種合成方法，以4-哌啶-2-乙醇為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)制得4-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)丁基溴化物，再與N-CBZ-L-酪氨酸在NaH/DMF進(jìn)行酰化反應(yīng)，再在堿性條件下酮CH₃I反應(yīng)酯化，氫化脫CBZ，磺酰胺化，酯水解，鹽酸脫Boc，得終產(chǎn)品。共計(jì)十一步反應(yīng)，步驟過多，難以工業(yè)化。

US5206373，CN1050832C公開了一種改進(jìn)的合成路線：

用R₄SO₂Cl使酪氨酸在乙腈中進(jìn)行由雙(二甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)催化的磺酰化反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的磺酰胺：由4-甲基吡啶與正丁基鋰反應(yīng)，然后與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)生成4-吡啶-1-氯丁烷，再與前述磺酰胺在二甲基亞砜中在3N?KOH?65℃下進(jìn)行酰化反應(yīng)，再經(jīng)Pd/C催化加氫，HCl酸化得終產(chǎn)物。該路線由于使用了非常危險(xiǎn)的正丁基鋰，需要在-70℃低溫且無水無氧條件下反應(yīng)，反應(yīng)條件過于苛刻，操作難度大，實(shí)際操作中難以工業(yè)化。

WO9316994，CN1040534C公開了一種合成路線：

在THF中將4-甲基吡啶與正丁基鋰反應(yīng)，制得甲基鋰化物，然后與2(3-溴丙氧基)四氫吡喃反應(yīng)，再經(jīng)氯化氫/甲醇脫去四氫吡喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再同N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反應(yīng)，在三苯基磷及偶氮二甲酸二異丙酯協(xié)助下發(fā)生醚化反應(yīng)，再經(jīng)水解、氫化、成鹽得終產(chǎn)品。該路線仍采用了正丁基鋰，同樣存在危險(xiǎn)性大，反應(yīng)條件苛刻難以工業(yè)化的問題，且酰化一步后處理時(shí)需要用多種不同混合溶劑多次提洗，溶劑消耗量大，并且操作麻煩。所用三苯基磷量很大，生成大量對(duì)環(huán)境有危害的三苯氧磷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供制備鹽酸替羅非班的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明的方法包括如下步驟：

(1)將式Ⅱ-1所示的化合物或式Ⅱ-2所示的化合物，在溶劑中，25～200℃下與還原劑接觸，還原得替羅非班；

所述還原劑為Pd/C、Pd(OH)₂/C、PtO₂、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一種以上；

所述溶劑為酸或醇中的一種以上，所述酸為甲酸、乙酸或三氟醋酸中的一種以上；所述醇為含C₁-C₄醇中的一種以上，優(yōu)選甲醇和乙醇；

化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2與還原劑的重量比為：

化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2∶還原劑＝1∶0.01～1；

反應(yīng)式如下：

其中，R＝芐基，芐氧羰基或烯丙基。

(2)然后將替羅非班(Ⅲ)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物鹽酸替羅非班(Ⅰ)，反應(yīng)式如下：

步驟(2)所示的方法為公知的方法，在CN1993102136.7中有詳細(xì)的描述，本發(fā)明不再贅述；

化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2的制備方法如下：

其中，R＝芐基，芐氧羰基，烯丙基；X＝Cl，Br。

化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2的具體結(jié)構(gòu)見表1。

表1

(a)將Ⅳ所示的化合物與式Ⅴ所示的化合物，在溶劑中，于-50～50℃反應(yīng)1～12小時(shí)，獲得式Ⅵ所示的化合物，產(chǎn)物無需純化，直接用于下一步反應(yīng)；

式Ⅴ所示的化合物可由1-溴-4-氯丁烷或1-鹵-4-氯-2-丁烯制得，制備方法可參見Organometallics；3，1，1984，9-14報(bào)道的方法，而1-溴-4-氯丁烷和式Ⅳ所示的化合物可以通過商業(yè)途徑購(gòu)買，如國(guó)藥集團(tuán)的產(chǎn)品；

式Ⅳ所示的化合物∶式Ⅴ所示的化合物的摩爾比為：