[發明專利]一種6-O-甲基紅霉素A衍生物和克拉霉素的制備方法

有效

• 申請號: 201010174556.4
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102250173A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 楊哲洲;黃成軍
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及一種6-O-甲基紅霉素A衍生物和克拉霉素的制備方法。

背景技術

6-O-甲基紅霉素A(又名克拉霉素)是一種紅霉素A的半合成新型大環內酯類抗生素，它具有抗菌活性強，生物利用度高，組織分布廣和半衰期長的優點，有著非常廣泛的臨床應用前景。

美國專利US?4,331,803中首次公開了克拉霉素。此后，文獻中也報道了多種不同的制備克拉霉素的方法。其中，最常規的方法包括以下步驟：(a)保護9位肟羥基；(b)保護2’和4”位羥基；(c)甲基化6位的羥基；(d)除去2’，4”和9位的保護基。合成克拉霉素的關鍵步驟是(c)步驟中6位羥基上的選擇性甲基化。

其中R₁是烷基，它被取代或沒有被取代；芳基取代甲基；或取代烷氧基；R₂是三甲基硅烷基、芐氧羰基、烯丙氧羰基或其它烴基保護基。

美國專利US4,990,602公開了使用如二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺中的一種或多種與四氫呋喃組成的混合物等極性惰性溶劑在6位進行選擇性甲基化。在其方法實例中，在0～20℃下，反應2小時即可反應完全，使用二甲胺溶液終止甲基化作用后再用己烷萃取。該方法的缺點在于，四氫呋喃總是均勻的分布在二甲基亞砜水層和己烷層，因此非常難于回收套用，成本較高。該反應的產率一般在82～95％之間，但是混合溶劑混溶且都溶于水，故分離困難，導致溶劑成本高，無法在工業上生產。此外，該專利還公開了使用硅烷化試劑和路易斯酸對式I化合物2’和4”位羥基進行選擇性硅烷化的方法，如使用三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三甲基硅基咪唑，六甲基二硅胺烷和氯化氨，或六甲基二硅胺烷和吡啶鹽酸鹽等進行反應。該種方法制得的純度一般在80～98％，若要獲得高純度如98％的產物，就要使用價格較高的硅烷化試劑，如三甲基氯硅烷或三甲基硅基咪唑，導致生產成本高而不適合工業化生產。

美國專利US5,719,272公開了一種甲基化作用的方法，其中使用甲基叔丁基醚與極性惰性溶劑的混合溶劑。

美國申請專利US2003/0023053和US2004/0010128A分別描述了一種甲基化作用的方法，其中使用二氯甲烷或者甲苯與極性惰性溶劑形成的混合溶劑。

上述甲基化方法大多都具有純度低的主要缺點，有鑒于此，需要發展一種簡單、經濟、環保并且易于工業化生產的紅霉素A衍生物的6位羥基選擇性甲基化作用方法。

上述硅烷化方法的缺陷在于：路易斯酸的用量非常大，為式I化合物摩爾數的150～300％，工業化生產會導致三廢過多，且大多方法都具有純度低或成本高的主要缺點。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服了現有的如式II所示的紅霉素A衍生物的6位羥基選擇性甲基化方法產量低、純度低、溶劑難以回收、污染大、成本高等缺陷，提供了一種簡單、經濟、環保并且易于工業化生產的如式III所示的6-O-甲基紅霉素A衍生物及克拉霉素的制備方法，該方法能夠在反應結束后將2-甲基四氫呋喃與其他極性惰性溶劑充分分離，節約溶劑的用量，并能制得高產率、高純度的式III化合物及克拉霉素。

本發明提供了一種如式III所示的6-O-甲基紅霉素A衍生物的制備方法，其包括下述步驟：在2-甲基四氫呋喃和其他極性惰性溶劑的混合溶劑中，在堿和甲基化試劑的作用下，對式II化合物的6位羥基進行甲基化反應，得式III化合物；其中，R₁為肟羥基保護基，R₂為羥基保護基。

本發明中采用其他極性惰性溶劑和2-甲基四氫呋喃的混合溶劑，能夠在甲基化反應結束后進行萃取時，使2-甲基四氫呋喃與含極性惰性溶劑的水層分離，從而便于溶劑的回收利用。

其中，所述的肟羥基保護基為本領域中常規的用于保護肟羥基的保護基，優選為取代或未取代的C₁～C₁₂、較佳的C₁～C₆烷基，C₆～C₁₀芳基取代甲基或取代C₁～C₁₂、較佳的C₁～C₆烷氧基；