[發(fā)明專利]一種6-O-甲基紅霉素A衍生物和克拉霉素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010174556.4
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102250173A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊哲洲;黃成軍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種式III化合物的制備方法，其特征在于：其包括下述步驟：在2-甲基四氫呋喃和其他極性惰性溶劑的混合溶劑中，在堿和甲基化試劑的作用下，對式II化合物的6位羥基進行甲基化反應(yīng)，得式III化合物；

?????????式II?????????????????????式III

其中，R₁為肟羥基保護基，R₂為羥基保護基。

2.如權(quán)利要求1所述的式III化合物的制備方法，其特征在于：所述的肟羥基保護基為取代或未取代的C₁～C₁₂、較佳的C₁～C₆烷基，C₆～C₁₀芳基取代甲基或取代C₁～C₁₂、較佳的C₁～C₆烷氧基；

所述的取代C₁～C₁₂、較佳的C₁～C₆烷基中的取代基為C₁～C₆的烴基、鹵素取代的苯基和C₁～C₆烷氧基中的一種或多種；所述的C₁～C₆的烴基較佳的為苯基、甲基、乙基、異丙基和環(huán)己基中的一種或多種；所述的C₁～C₆烷氧基為甲氧基、乙氧基和異丙氧基中的一種或多種；

所述的取代C₁～C₁₂、較佳的C₁～C₆烷氧基中的取代基為苯基、鹵素取代苯基、甲基、乙基、異丙基和環(huán)己基中的一種或多種；

所述的羥基保護基為三甲基硅烷基、芐氧羰基或烯丙氧羰基；所述的其他極性惰性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酸三酰胺中的一種或多種。

3.如權(quán)利要求1或2所述的式III化合物的制備方法，其特征在于：所述的肟羥基保護基為三苯甲基、芐基、2-氯芐基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-環(huán)己基、1-乙氧基-1-環(huán)己基或1-異丙氧基-1-環(huán)己基。

4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于：所述的式II化合物中R₁為1-異丙氧基-1-環(huán)己基，R₂為三甲基硅烷基，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于：所述的甲基化試劑為氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯和甲基磺酸甲酯中的一種或多種；所述的甲基化試劑的用量為式II化合物摩爾量的1～10倍；

所述的堿為無機堿，較佳的為金屬氫氧化物、金屬氫化物和金屬碳酸化物中的一種或多種，更佳的為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；所述的堿的用量為式II化合物摩爾量的1～10倍。

6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于：2-甲基四氫呋喃和其他極性惰性溶劑的體積比為1∶0.5～1∶5，更佳的為1∶1。

7.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于：所述的甲基化反應(yīng)的溫度為0～60℃，較佳的為5～20℃；所述的甲基化反應(yīng)以檢測反應(yīng)物消耗完為止，較佳的為0.5～4小時。

8.一種克拉霉素的制備方法，其包括下述步驟：(1)按權(quán)利要求1～7中任一項所述的方法制備式III化合物；(2)將式III化合物2’、4”位上的羥基保護基脫保護，9位上的肟羥基保護基水解成羰基，得克拉霉素；

?????????式II???????????式III???????????克拉霉素

其中，R₁和R₂同權(quán)利要求1～4中任一項所述。