[發明專利]一種呋喃并吲哚類化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010174226.5
• 申請日: 2010-05-14
• 公開（公告）號: CN102115478A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發明（設計）人: 吳文惠;包斌;王幸;瞿佳華;郝斐;張文俊;陳志華;汪珈慧
• 申請（專利權）人: 上海海洋大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C07D209/64;A61P7/02;A61P9/10;A61K31/403;A61K31/407;C12P17/18;C12P17/10;C12R1/29
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 陳學雯

技術領域

本發明涉及一種呋喃并吲哚類化合物，該化合物是溶解微血栓的海洋微生物的代謝產物，還涉及呋喃并吲哚類化合物的制備方法，和該化合物對治療和/或預防各種缺血性疾病的用途，該化合物作為溶血栓治療藥物。

背景技術

血栓病是人類的常見多發病，心腦血管疾病中有很大比例是血栓病，溶栓療法是治療血栓性疾病的重要方法之一。一直以來，溶血栓藥物都被作為心肌梗塞、腦栓塞、肺血栓等重篤血栓癥急性期的治療藥物，其治療目的主要是溶解血管內血栓和改善血液循環，溶血栓藥是治療血栓性疾病的關鍵藥物。早期的溶血栓藥為鏈激酶(Strepto?kinase，SK)、尿激酶(Urokinase，UK)、蚓激酶(Lumbrukinase)、尿激酶原(Pro-urokinase)、葡激酶(Staphylokinase)、甲氧苯甲酰纖溶酶原-鏈激酶激活劑復合物(Anisoylatedplasminogen-streptokinase?activator?complex，APSAC))、蛇毒抗栓酶(Fibrinoenase?from?snake?venom)，最近使用的溶血栓藥為阿替普酶(Alteplase)、瑞替普酶(Reteplase)等。

圍繞著血栓疾病的治療既纖溶作用，在臨床上使用的溶血栓藥物會帶來出血的重大危險性，由于上述藥物的安全問題，自20世紀90年代開始，一些研究者開始探索用組織型纖溶酶原激活劑變異體(如TNKase、Monteplase、La?noteplase)、脂質化合物用于血栓疾病的治療。研究發現，相比組織型纖溶酶原激活劑分子量小的活性化血液蛋白質C具有抗凝血作用和促進纖溶作用；血小板膜特異性糖蛋白的抑制藥物阿昔單抗作為小分子量的短肽抗凝血藥物已經用于臨床；血液凝固因子Xa的低分子抑制化合物作為藥物正處于開發階段。但已經用于臨床或正在試驗階段的抗凝血藥物除了都有程度不同的出血危險性以外，阿昔單抗的使用已經帶來了像阿司匹林投與后的血小板減?少的副作用。因此，在這一治療領域正急待著出血危險性小、不損傷血液因子、活性能夠簡單調控的低分子化合物作為血栓疾病治療藥物的出現。

發明內容

本發明要解決的問題是為采用纖溶療法進行血栓疾病的治療和/或預防提供效果明顯、不存在出血危險性的臨床藥物。

為了在血栓疾病治療領域發現出血危險性小、不損傷血液因子、活性能夠簡單調控的低分子化合物的藥物，發明人從海洋和陸地的微生物、動植物的代謝產物進行了篩選和廣泛而深入的研究，結果發現：用化合物(1)呋喃并吲哚類化合物(furan-p-indole?compounds，FPIC)，該化合物是溶解微血栓的海洋微生物的代謝產物，該化合物作為溶血栓藥即能為微血栓疾病的治療和/或預防提供效果明顯、不存在出血危險性的臨床藥物，從而完成本發明。

本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現：

作為本發明的第一方面，一種呋喃并吲哚類化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式(1)，

式中，R為氨基酸殘基或苯甲酸類似物(2)或苯基甘氨酸類似物(3)或二聚體類似物(4)。

所述氨基酸殘基包括色氨酸殘基、蛋氨酸殘基、蘇氨酸殘基、纈氨酸殘基、賴氨酸殘基、組氨酸殘基、亮氨酸殘基、異亮氨酸殘基、丙氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、胱氨酸殘基、半胱氨酸殘基、精氨酸殘基、甘氨酸殘基、絲氨酸殘基、酪氨酸殘基、谷氨酸殘基、天門冬氨酸殘基。

所述苯甲酸類似物包含對苯甲酸殘基、間苯甲酸殘基、間羥基苯甲酸殘基、鄰羥基苯甲酸殘基、對羥基苯甲酸殘基，具有結構式(2)，

所述苯基甘氨酸類似物包含苯基甘氨酸殘基、對羥基苯甘氨酸殘基和間羥基苯甘氨酸殘基，每個殘基又分S構型和R構型，具有結構式(3)，

所述二聚體類似物的R結構具有結構式(4)，

作為本發明的第二方面，一種呋喃并吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，分離的海洋微生物斜面菌株FG216，所述菌株FG216分離自舟山群島海域，屬于小單胞菌屬(Micromonospora?sp.)，

菌株FG216(Micromonospora?sp.EQZS?216)，包藏于中國典型培養物保藏中心。保藏地址：中國湖北省武漢市武漢大學生命科學學院武漢市武昌珞珈山，郵編430072。保藏日期2010年3月30日。保藏編號CCTCC?NO：C22010068。