[發(fā)明專利]一種呋喃并吲哚類化合物及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010174226.5
• 申請(qǐng)日: 2010-05-14
• 公開（公告）號(hào): CN102115478A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳文惠;包斌;王幸;瞿佳華;郝斐;張文俊;陳志華;汪珈慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D519/00
• 分類號(hào): C07D519/00;C07D209/64;A61P7/02;A61P9/10;A61K31/403;A61K31/407;C12P17/18;C12P17/10;C12R1/29
• 代理公司: 上海天翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 陳學(xué)雯

1.一種呋喃并吲哚類化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(1)，

式中，R為氨基酸殘基或苯甲酸類似物或苯基甘氨酸類似物或二聚體類似物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃并吲哚類化合物，其特征在于，所述氨基酸殘基包括色氨酸殘基、蛋氨酸殘基、蘇氨酸殘基、纈氨酸殘基、賴氨酸殘基、組氨酸殘基、亮氨酸殘基、異亮氨酸殘基、丙氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、胱氨酸殘基、半胱氨酸殘基、精氨酸殘基、甘氨酸殘基、絲氨酸殘基、酪氨酸殘基、谷氨酸殘基、天門冬氨酸殘基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃并吲哚類化合物，其特征在于，所述苯甲酸類似物包含對(duì)苯甲酸殘基、間苯甲酸殘基、間羥基苯甲酸殘基、鄰羥基苯甲酸殘基、對(duì)羥基苯甲酸殘基，具有結(jié)構(gòu)式(2)，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃并吲哚類化合物，其特征在于，所述苯基甘氨酸類似物包含苯基甘氨酸殘基、對(duì)羥基苯甘氨酸殘基和間羥基苯甘氨酸殘基，每個(gè)殘基又分S構(gòu)型和R構(gòu)型，具有結(jié)構(gòu)式(3)，

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃并吲哚類化合物，其特征在于，所述二聚體類似物的R結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)式(4)，

6.一種如權(quán)利要求1所述的呋喃并吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，分離的海洋微生物斜面菌株FG216，所述菌株FG216分離自舟山群島海域，屬于小單胞菌屬(Micromonospora?sp.)，經(jīng)種子培養(yǎng)、發(fā)酵培養(yǎng)、甲醇提取、HPLC分離(即高效液相色譜分離)、冷凍干燥步驟而得到具有溶血栓促進(jìn)作用的化合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述種子培養(yǎng)步驟：接種斜面菌株FG216的種子培養(yǎng)基是改良的查氏培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基每1000ml人工海水中含有蔗糖50g、硝酸鈉3g、磷酸氫二鉀0.1g、硫酸鎂0.5g、氯化鉀0.5g、酵母提取物1g、氯化鈷0.0025g、硫酸亞鐵0.015g、氯化鈣0.0065g，pH?5.8經(jīng)滅菌后使用。每1000ml人工海水含有氯化鈉24.72g、氯化鉀0.67g、氯化鈣1.36g、氯化鎂4.66g、硫酸鎂6.29g、碳酸氫鈉0.18?g。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述發(fā)酵培養(yǎng)步驟：上述FG216種子培養(yǎng)液按照1-5％的接種量分別接種于含有改良的查氏培養(yǎng)基的三角瓶，在25-30℃、180-240r·min^-1的恒溫?fù)u床上培養(yǎng)4天后，添加培養(yǎng)基體積1％重量的賴氨酸或苯丙氨酸或鳥氨酸，培養(yǎng)24小時(shí)后，完成發(fā)酵培養(yǎng)。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述甲醇提取步驟：培養(yǎng)結(jié)束后，三角瓶中加入等體積的甲醇，超聲5-15min，在轉(zhuǎn)速10000rpm條件下離心10-15min，棄除沉淀，上清液40-60℃條件下減壓蒸餾蒸干，濃縮物真空干燥8-12h，干固物溶于少量甲醇，過(guò)濾棄除沉淀，收集上清液，再減壓濃縮真空干燥，所得干固物既為含有溶血栓作用呋喃并吲哚類化合物的微生物代謝產(chǎn)物提取物。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述HPLC分離步驟：上述的微生物代謝產(chǎn)物提取物溶于甲醇，溶解后的溶液在流動(dòng)相甲醇和0.05M乙酸銨(70-85∶30-15)、流速8-10ml/min、檢測(cè)波長(zhǎng)265nm的條件下被色譜柱Sepax?HP-C18柱(21.2mm×250mm，10μm)，分離出呋喃并吲哚類化合物。

11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥步驟：分離化合物的洗脫峰部分在50-60℃被旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，經(jīng)冷凍干燥后得到純化的促進(jìn)微血栓溶解的呋喃并吲哚類化合物。

12.一種如權(quán)利要求1所述的呋喃并吲哚類化合物的應(yīng)用，其特征在于，所述呋喃并吲哚類化合物在制備治療和/或預(yù)防缺血性疾病的藥物中的應(yīng)用。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述呋喃并吲哚類化合物制備臨床治療微血栓、急性血栓癥狀的肺血栓、腦血栓和心肌梗塞等血栓性疾病的溶血栓制劑。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述呋喃并吲哚類化合物制作成溶液型。

15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述呋喃并吲哚類化合物制作成固體分散型。?