[發明專利]一種普萘洛爾及其鹽類口服擇時控釋微丸制劑

有效

• 申請號: 201010173983.0
• 申請日: 2010-05-17
• 公開（公告）號: CN102247326A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 郭紅;王成港;王春龍;劉衡
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院;天津泰普藥品科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/138;A61K47/38;A61K47/32;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及普萘洛爾及其鹽類口服制劑，具體地說是普萘洛爾鹽類口服擇時控釋微丸制劑的劑型組成及該制劑的制備方法。

技術背景

隨著時辰藥理學、時辰治療學的研究發展，人們發現許多疾病的發作都呈現明顯的晝夜節律變化，尤其、心絞痛、心肌梗塞等心血管疾病，這些疾病的發病率和死亡率在凌晨最高。若根據這些疾病發作的生物節律性，選擇最佳的給藥時間，可使藥物在最需要的時候，以最小的治療劑量發揮最大的治療效果，同時最大程度地降低毒副作用。擇時控釋式給藥系統又稱智能給藥系統，是根據時間藥理學及時辰藥代動力學原理，定時釋放有效劑量藥物的新劑型。擇時控釋制劑具有普通制劑或緩釋制劑不可比擬的優點，它可以根據病人發病的節律性提前服藥，使服藥時間與釋藥時間有一個與生理周期相匹配的時間差，從而預防發病，降低藥物的不良反應，且不易產生耐受性，提高病人治療的順應性，是現代藥劑學研究的新模式。

普通制劑一般需要日服多次(3～4次)且血藥濃度波動較大且不能保證在疾病發作時相應的血藥濃度；一般的緩釋制劑或控釋制劑可長時間維持穩定的血藥濃度，卻不能滿足疾病發作節律性的需要，也不能分離藥物的治療作用及毒副作用，反而在某種程度上加重了不了反應的發生，以至于降低了療效。尤其是對首過作用影響大，導致大量降解藥物，緩釋會使降解量增加，繼而降低藥物的生物利用度。此外，藥物與受體相互作用，長期刺激使其敏感性下降，產生耐受，也會降低療效。

生理狀態下，人體血壓多表現為夜低晝高型：即夜間血壓水平較低，自清晨覺醒前后人體血壓迅速增高，并于白天有兩個峰值(9:00和19:00時)，下午有個稍低點(15:00時)，日間一直維持較高水平，夜間血壓進一步下降，于凌晨3～5時達到其谷值。在夜間睡眠過程中正常人體血壓較日間下降10％～20％，但在正常部分人群中，其夜間血壓并無明顯下降。習慣上人們將前者稱為杓型血壓，將后者稱為非杓型血壓。研究發現另有少數人群夜間血壓下降幅度過大(超過20％)，稱之為深杓型或超杓型。血壓的這種晝夜節律特征是生命體所固有的^[2]，睡眠覺醒周期或休息運動周期只是在一定程度上影響著血壓的晝夜節律。清晨高血壓及相關危險因素對心血管事件產生極其重要的影響。控制高血壓患者清晨血壓的上升，可以減少病人心血管時間的發生，對改善高血壓患者的生活質量，減少死亡率有很重要的意義。

時辰藥理學研究表明：人體血壓、心律在入眠時處于生理低期，睡醒時血壓和心律急劇上升，較易發生心臟和局部缺血。較理想的給藥模式是按照生理和治療需要定時定量釋藥。傳統的常規緩釋制劑給藥時藥物在體內緩慢、恒速釋放所產生的持續高濃度，以及由此導致的受體敏感性降低和細菌耐藥性的產生。擇時控釋給藥系統可選擇疾病發作的重要時刻，在預定時間內達到較高、有效血藥濃度，從而保證療效，減少副作用，同時減少給藥次數，增加患者的順應性。

擇時控釋制劑將時間因素引入治療機制，配合生理節律釋放藥物，從而預防發病、減輕藥物不良反應、提高患者的順應性，是現代藥劑學研究的新模式。該釋藥系統特別適于晨、夜發生性疾病(如腦梗死、心絞痛等)的治療。目前研究較多的為定時爆破釋藥系統，即間隔一定時滯后迅速釋放有效劑量的藥物。而對于心血管及高血壓患者，從凌晨特別是起床前后至中午11、12時，疾病的發作頻率較高，為使血藥濃度水平在該時段處于治療范圍，治療實踐認為最佳給藥時間為凌晨2、3時。鑒于此，服用后在體內預留3～5h的釋藥時滯，然后維持適當的緩釋過程的制劑，即擇時控釋制劑應運而生。

目前普萘洛爾鹽類開發的制劑很多，中國藥典2010年版收載的有片劑和注射劑，USP27收載有緩釋膠囊(24小時)、及普通片。在我國緩釋片、緩釋膠囊均有上市。2003年由信賴制藥研制的鹽酸普萘洛爾擇時控釋膠囊(商品名為InnoPran)，在美國由FDA批準上市，該產品是唯一可以睡前服用的抗高血壓藥物。該產品與本發明實施例1樣品體外釋放曲線接近，且Beagle犬體內試驗生物等效，但該產品與本品的控釋機制有著實質的區別。