[發明專利]應用于標靶造影的化學組成物

無效

• 申請號: 201010173032.3
• 申請日: 2010-05-07
• 公開（公告）號: CN102233138A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 尤文正
• 申請（專利權）人: 尤文正
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/06;A61K51/00;A61K103/10
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

【技術領域】

本發明是有關于一種應用于標靶造影的化學組成物，特別是有關于一種關于放射化學、核子造影、放射核種治療及化學合成的領域且應用于標靶造影的化學組成物。

【背景技術】

諸如電腦斷層攝影術(computed?tomography，CT)及磁共振造影(MRI)的診斷造影技術提供關于疾病部位的解剖學資訊。盡管此等模態通常用于監測腫瘤尺寸的變化，但其不能評估細胞或腫瘤中發生的功能性變化。因此，由于分子造影技術的進步，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)及單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)的功能造影技術已經歷了蓬勃發展。已開發用于診斷及治療的新穎分子造影標靶以在未經外科探查身體的情況下觀測疾病狀態及病理過程。詳言的，標靶放射性藥物提供非侵襲性評估疾病的病理生理學的有希望的能力。Schillaci，O.及Simonetti，G.，Cancer?Biother.Radiopharm.19：1-10(2004)；Paulino等人，Semin.Nucl.Med.33：238-43(2003)。然而，適用于臨床用途的放射性藥物已受到限制，其已引起具有改良敏感性、特異性、信號與背景的比及生物分布的新穎放射性藥物的新近發展。Srivastava，S.C，Semin.Nucl.Med.26：119-31(1996)；Gatley等人，Acta.Radiol.Suppl.374：7-11(1990)；Mason，N.S.及Mathis，C.A.，NeuroimagingClin.N.Am.13，671-87(2003)。

PET為非侵襲性醫學造影技術，其可產生人類及動物生理功能的高解析度影像。其臨床應用包括腫瘤學、心臟病學及神經病學。PET造影在偵測疾病中以及在治療計劃及治療回訪(follow-up)階段中分別可極為有效。PET造影的醫學重要性是歸因于多種放射性示蹤劑的可用性，所述等放射性示蹤劑包含回旋加速器產生的放射性同位素：11C、13N、15O及18F。

放射性同位素經常是通過回旋加速器或通過發生器基合成方案產生。回旋加速器為大型昂貴系統，且因此，許多醫學造影設備必須自相距很遠的回旋加速器設備獲得其放射性同位素。合成放射性藥物且接著將其傳遞至醫學造影設備所花的時間使得所用放射性同位素有必要具有比在其他情況下可能為理想值的半衰期略長的半衰期。

盡管FDG-PET為用于代謝造影的有效標記，但受限可達性及高成本已促使造影研究擴大PET的診斷能力。目前，研究者可使用基于母-子(P/D)核種配對的發生器，其中相對較長壽命的母同位素(自回旋加速器獲得)衰變為較適于造影的短壽命子同位素。母同位素可運輸至臨床場所且充當子同位素可易于自其溶離的源。此類型的發生器一般較小且相對便宜且因此在醫學造影設備的現場使用的情況下費用更易于承受。

通常所用的回旋加速器產生的放射核種(亦即11C、13N、15O及18F)為共價連接至靶向分子且不需要使用螯合部分。此與發生器產生的通常為放射性金屬的放射核種形成對比，且通過存在用于放射性標記的螯合劑來使用配位化學。將結合放射性金屬且與生物分子共軛的螯合劑稱為雙官能螯合劑(BFCA)。諸如氮、氧、硫及磷的富電子的原子構成大部分BFCA的配位部分。用于放射性金屬螯合的常見BFCA包括DTPA、肼基煙堿酰胺(HYNIC)、巰基乙酰基三甘胺酸(MAG3)、四氮雜化合物(亦即1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸[DOTA]及巨環衍生物)及乙烯二半胱胺酸(EC)。各BFCA具有用于金屬螯合的推電子原子的不同組合。

謹慎設計BFCA對生物分子的選擇及共軛以產生最小結構變化以避免干擾配位體的靶向活性。BFCA服務兩個主要目的：1)配位放射性金屬及2)提供可經官能基修飾以連接至靶向生物分子的分子主鏈。BFCA與生物分子的共軛將改變生物分子的物理及生物學特征。諸如DTPA的BFCA將急劇增大生物分子的親水特征且產生增加的腎排泄。另一方面，可修飾巨環(例如四氮雜螯合劑)以獲得允許與親脂性及親水性配位體均共軛且能夠螯合多種放射核種的合適藥物動力學。

閃爍攝影術(scintigraphic)腫瘤診斷、預后、計劃及監測癌癥治療的改良是與開發更具腫瘤特異性的放射性藥物緊密相連。將分子標靶應用于癌癥造影、治療及預防為分子造影研究的主要焦點。通過開發新穎的經放射性標記配位體、抗體及治療劑，正在使PET及SPECT用于腫瘤表征的用途得以增強。因此，通過開發及表征新穎放射性示蹤劑，分子核子醫學正改良用于監測腫瘤對治療的反應、鑒別診斷及預測治療反應的方法學。