[發(fā)明專利]一種磁光雙模式分子影像探針及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010170947.9
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN101822846A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊紅;錢俊杰;楊仕平
• 申請（專利權(quán)）人: 上海師范大學(xué)
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06;A61K49/00;C07F19/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 楊杰民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多模式分子影像探針領(lǐng)域，具體涉及一種含有銥磷光配合物和稀土大環(huán)多胺 多酸配合物兩個功能單元的異核(Ir-Gd)金屬配合物用于活體的磁共振-磷光雙模式成像。

背景技術(shù)

分子影像學(xué)(molecular?imaging)是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平 的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對其生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量 研究的科學(xué)，是將分子生物學(xué)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)相結(jié)合而產(chǎn)生的一門新興的邊緣學(xué) 科。分子醫(yī)學(xué)影像技術(shù)是顯示肉眼或其他技術(shù)無法或難以認(rèn)識的人體生命信息的醫(yī)學(xué)影像 方法，它包括在細(xì)胞和分子層次非侵入性研究體內(nèi)生物過程，這就要求設(shè)計(jì)合成化學(xué)成像試 劑，使得體內(nèi)的分子活動過程可視化和計(jì)量化。目前常見的分子影像技術(shù)有X射線斷層掃描 成像(CT)、超聲成像(US)、光學(xué)成像(OI)磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層 成像(PET)和單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)等，但是現(xiàn)在已發(fā)展的單一模式分 子影像技術(shù)都不是完美的，都有其缺陷，無法給臨床診斷提供足夠的信息，如光學(xué)成像穿透 性較差，只能深入到組織內(nèi)的幾毫米的氛圍內(nèi)，且難以量化分析；磁共振成像的靈敏性較低， 正電子發(fā)射斷層掃描雖有很高的靈敏度，但分辨率太低。因此把幾種模式的影像技術(shù)結(jié)合在 一起，發(fā)揮其各自優(yōu)勢，開發(fā)適用于化學(xué)檢測和醫(yī)學(xué)診斷的多模式分子影像探針吸引了廣大 科研工作者的關(guān)注。

磁共振成像(magnetic?resonance?imageing，MRI)是1973年由Lauterbur發(fā)明的，目前已 成為醫(yī)學(xué)臨床診斷上的有力工具，由于照射能量低，對人體掃描無任何副作用，而且在影像 的采集過程中可以自由選擇，具有提供空間三維分辨影像的優(yōu)勢。它對于人體的任何部位幾 乎都可以掃描，甚至可以做到只針對某組織區(qū)域顯像，這個優(yōu)勢對于癌細(xì)胞的早期發(fā)現(xiàn)和診 療是有益的。目前，磁共振成像正逐漸取代電腦斷層掃描在臨床診斷上的地位。光學(xué)分子成 像(Optical?Imaging)是指在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和現(xiàn)代光學(xué)成像的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新 興研究領(lǐng)域。其突出特點(diǎn)是非侵入性地對活體內(nèi)參與生理和病理過程的分子事件進(jìn)行可視化 觀察，是目前國際上公認(rèn)的開展活體內(nèi)分子事件研究的主流手段之一，在生命科學(xué)研究領(lǐng)域 具有重大應(yīng)用前景。磁共振-光學(xué)雙模式成像由于兼具了磁共振成像分辨率高和光學(xué)成像靈敏 度高的優(yōu)點(diǎn)，目前已在發(fā)達(dá)國家已經(jīng)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐中。目前使用較多的磁 共振造影劑是動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定的小分子釓配合物，多胺多酸配體將釓離子螯合，可以降 低其毒性，使其能安全地運(yùn)用到體內(nèi)。通過在大環(huán)上進(jìn)行化學(xué)修飾可以鍵聯(lián)上光學(xué)活性基團(tuán)， 而不影響大環(huán)配體與釓離子的螯合能力，可以構(gòu)筑成一類雙模式探針。基于MLCT態(tài)發(fā)光的 銥配合物具有較長的激發(fā)波長(MLCT吸收)，較高的量子產(chǎn)率以及優(yōu)良的光穩(wěn)定性等特點(diǎn)，可 以實(shí)現(xiàn)可見光激發(fā)，從而減少對生物體的傷害；并且可以通過改變環(huán)金屬配體的結(jié)構(gòu)可以實(shí) 現(xiàn)發(fā)射波長從藍(lán)光到紅外的調(diào)節(jié)。因此，利用時間分辨技術(shù)，銥配合物可以在生物成像中避 免細(xì)胞自發(fā)熒光的干擾，有望成為一類新型的生物光學(xué)探針。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性好、弛豫率高和生物相容性好的分子探針用于活體的 磁共振成像和磷光成像，為活體病理研究和臨床診斷提供了新的手段。

本發(fā)明提出的一種磁共振-磷光雙模式分子影像探針是指同時含有銥磷光配合物和稀土 大環(huán)多胺多酸配合物兩個功能單元的異核(Ir-Gd)金屬配合物，具體結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明所提出的磁光雙模式分子影像探針其制備方法為：

(1)首先制備5-(2-氯乙酰氨基)-1，10-鄰菲啰啉，取5-氨基鄰菲啰啉放入三頸瓶中，冰浴， 抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)，往其中加無水THF，體積為20～100mL和無水三乙胺，體積為0.5～5mL， 攪拌半小時后，將氯乙酰氯逐滴加入到燒瓶中，其中5-氨基鄰菲啰啉和氯乙酰氯摩爾比為 2～0.2∶1，升至室溫，攪拌過夜，得棕紅色懸濁液，將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，向其中加入適量 5％NaHCO₃溶液，分層，倒出上層清液，旋干得棕紅色固體粗產(chǎn)物，用水和乙醇洗滌多次后 干燥得黃色固體；