[發(fā)明專利]鹽酸法舒地爾的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010170400.9
• 申請日: 2010-05-13
• 公開（公告）號: CN102241669A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇煥臣;謝文博;李旭;毛銘;李曉東
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸法舒地爾的制備方法。與現(xiàn)有的制備方法鹽酸法舒地爾的收率得到提高。

背景技術(shù)：

1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽系日本旭化成化學(xué)工業(yè)公司(Asahichemical?Industry?Co，Ltd)研發(fā)的異喹啉磺酰胺化合物。本品不僅能抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的活動，而且還能抑制蛋白激酶A，G，C和肌球蛋白輕鏈激酶，即抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管。法舒地爾通過抑制RHO激酶，可增加NOS的表達(dá)，促進(jìn)NO的生成，發(fā)揮對組織損傷的保護(hù)作用。

臨床上用于改善及預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血癥狀。

有關(guān)鹽酸法舒地爾合成方法，可參見[US?patent?4,678,783(1987)；Chem.Pharm.Bull，1992，40(3)770-773].

合成路線如下：

按上述專利，將5.5g5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽溶于用冰鹽水浴冷卻的50ml水中，加碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6，用100ml二氯甲烷提取后，二氯甲烷層滴加到用冰浴冷卻的含有5.0g高哌嗪的50ml二氯甲烷液中，于20min內(nèi)滴畢，混合物于15～20℃攪拌2h，用水洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，得油狀殘渣，用硅膠柱(Wacogel?C-200，200g，溶劑：氯仿)進(jìn)行提純，得5.1g。

將上述5.0g1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪溶于40ml甲醇中，用1N鹽酸液調(diào)至pH?6，然后減壓濃縮至產(chǎn)生結(jié)晶性殘渣。再由甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽。Mp213～215℃。

我們發(fā)現(xiàn)制備色譜分離純化的成本高，據(jù)文獻(xiàn)[DouGLAS?S.JOHNSON等；藥明康德新藥開發(fā)有限公司譯《新藥合成藝術(shù)》華東理工大學(xué)出版社?上海?2008年6月第1版，22頁]每公斤成品多1200美元至5000美元(一步，每批50kg，每年20批)。因此我們試圖不經(jīng)柱層析分離純化，將油狀殘渣溶于甲醇中制成鹽酸鹽，經(jīng)減壓濃縮后在甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得鹽酸法舒地爾，為黃色或深黃色。以5-異喹啉磺酸酰氯計算收率低，為38.6％。成品色澤不佳，工藝繁瑣，不安全。

Chem?pharm?Bull，1992，40(3)770-773報道由水中重結(jié)晶，收率為65％，未敘述具體方法。由于鹽酸法舒地爾水中溶解度大，我們試驗(yàn)得到成品收率為36.3％，色澤也不佳，為淡黃色塊狀物。

綜合上述文獻(xiàn)和專利均用柱層析分離純化，其弊端為：(1)制備層析柱麻煩，投入5.0kg5-異喹啉磺酰氯，須使用150kg硅膠(Wakogel?C-200)。(2)需耗用大量的有機(jī)溶劑氯仿洗脫。(3)工藝中有多處減壓濃縮過程，不符合節(jié)能。(4)設(shè)備使用多。(5)成品成本高。(6)操作繁瑣費(fèi)時。(7)用大量乙醚不符合安全生產(chǎn)。

鑒于鹽酸法舒地爾的藥用價值及良好的市場前景，尋找一條合成路線簡便、可控性強(qiáng)、良好收率、低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法勢在必行。

發(fā)明內(nèi)容

在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾的制備方法，包括以下處理步驟：

(a)、5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的制備

在攪拌下，將1kg5-異喹啉磺酸置于10L反應(yīng)罐中，加8.19kg氯化亞砜和40gDMF的混合物加熱，在75-80℃攪拌回流3h，減壓蒸餾除去氯化亞砜；冷卻后加入4kg二氯甲烷；過濾、沉淀用2.7kg×2二氯甲烷洗滌兩次，抽干，即得；

(b)、1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪的制備

在攪拌下，將用卡爾-弗休氏法測定水分后折純的1.14kg5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽置于50L反應(yīng)罐中，加入10kg純化水和13.3kg二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至6，再加入13.3kg二氯甲烷，分層；分取5-異喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有1.04kg高哌嗪的13.3kg二氯甲烷中，40min滴畢；升溫維持在15～20℃反應(yīng)2h；反應(yīng)完畢，分取二氯甲烷層，用6kg×2水洗滌兩次；其中，二氯甲烷相用400g無水硫酸鎂干燥；

(c)、鹽酸法舒地爾粗品的制備

將上述制備的溶液過濾，除去硫酸鎂；向溶液中通入干燥氯化氫氣體調(diào)節(jié)pH值至4～5；置于冰柜中靜止析晶；放置5h，過濾，得結(jié)晶于100℃干燥4h，得粗品。

(d)、鹽酸法舒地爾精品的制備