[發(fā)明專利]三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010169894.9
• 申請(qǐng)日: 2010-05-05
• 公開（公告）號(hào): CN101805295A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 景崤壁;林明;朱貴;吳磊;朱艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D233/64
• 分類號(hào): C07D233/64
• 代理公司: 揚(yáng)州市錦江專利事務(wù)所 32106
• 代理人: 江平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類化合物的合成方法，特別涉及一種三取代咪唑類藥物分子，如Trifenagrel(2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)及其類似物的合成方法。

背景技術(shù)

以Trifenagrel(2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)分子為代表的三取代咪唑類化合物是一類具有很好生物活性的化合物。Trifenagrel(2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)分子本身因在動(dòng)物和人身體內(nèi)具有很好的抑制環(huán)氧化酶的活性而廣泛受到關(guān)注。該類分子具有很好的藥物開發(fā)前景。

現(xiàn)有的三取代咪唑類化合物的合成方法都是采用鄰二酮、醛和銨鹽(有機(jī)胺)三組分縮合反應(yīng)。但是該方法都需要加入諸如ZrCl₄、NiCl₂·6H₂O等金屬催化劑，該類催化劑具有對(duì)于環(huán)境不友好、難以處理、代價(jià)昂貴等缺點(diǎn)。同時(shí)現(xiàn)有的合成三取代咪唑類化合物的方法大多數(shù)都是采用諸如醋酸等酸性溶劑中回流1小時(shí)以上，該類溶劑因?yàn)闃O性較大回收困難等原因同樣會(huì)對(duì)環(huán)境造成很大的污染。而且長時(shí)間的回流對(duì)于能量的消耗也巨大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就在于克服現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)的上述缺陷，研制一種環(huán)保的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法。

本發(fā)明其步驟包括：

1)將卡賓催化劑N-烷基苯并咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應(yīng)容器中，常溫?cái)嚢瑁?/p>

2)加入有機(jī)醛，加熱攪拌或微波輻射；

3)直接加入有機(jī)醛和醋酸銨后攪拌均勻；該有機(jī)醛可以與步驟2)的有機(jī)醛相同，也可以不相同；

4)加熱或微波輻射；

5)將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結(jié)晶即得三取代咪唑類藥物分子或其類似物。

所述步驟2)和步驟4)中微波輻射的頻率分別為150-500Hz，輻射時(shí)間分別為10±5分鐘。

所述步驟2)和步驟4)中加熱至混合液的溫度分別為50～100℃，保持時(shí)間分別為30±10分鐘。

步驟3)中攪拌時(shí)間為5±1分鐘。

為了節(jié)約原料，所述步驟2)中，加入的有機(jī)醛與卡賓催化劑N-烷基苯并咪唑溴鹽的投料質(zhì)量比為200∶1。

所述步驟3)中，加入的有機(jī)醛與卡賓催化劑N-烷基苯并咪唑溴鹽的投料質(zhì)量比為100∶1。

所述NaOH水溶液的摩爾濃度為10％，加入的NaOH水溶液與卡賓催化劑N-烷基苯并咪唑溴鹽的投料質(zhì)量比為1ml∶1g。

所述步驟1)溶劑為極性溶劑，所述極性溶劑為水、乙醇、丙二醇或甘油。

本發(fā)明的反應(yīng)式為：

式中，表示N-烷基苯并咪唑溴鹽。

該反應(yīng)方程式表示：適用于該方法的不同醛為帶有各種取代基的有機(jī)醛類化合物。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果在于：

1、本發(fā)明以卡賓催化劑N-烷基苯并咪唑溴鹽為原料，無毒、對(duì)環(huán)境無害，是一種環(huán)境友好的催化劑。

2、本發(fā)明方法中采取的溶劑是水或者簡單醇類化合物，水是一種來源廣泛，成本較低且對(duì)環(huán)境無害的溶劑，同時(shí)三取代咪唑的產(chǎn)率較高。

3、步驟2和4中可以采取簡單的微波輻射的方法代替常規(guī)加熱，這樣可以縮短反應(yīng)時(shí)間，降低能耗，提高合成效率。

4、本發(fā)明所有步驟都在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，中間不需要分離處理，屬于多步一鍋反應(yīng)，可節(jié)約生產(chǎn)投入設(shè)備，節(jié)省材料，節(jié)約生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

一、以三取代咪唑類藥物分子Trifenagrel(2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)的合成為例，合成步驟如下：

1、將卡賓催化劑N-烷基苯并咪唑溴鹽10mg、摩爾濃度為10％的NaOH水溶液10ml和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反應(yīng)容器中常溫?cái)嚢?±1分鐘。

2、向溶液中加入苯甲醛2g，加熱至混合液的溫度為50～100℃，并保溫?cái)嚢?±1分鐘。也可在微波輻射的頻率為150-500Hz的條件下，輻射10±5分鐘。

3、向混合溶液中加入鄰N，N-二甲胺乙氧基苯甲醛0.9g和醋酸銨1g，混合均勻。

4、將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學(xué)實(shí)驗(yàn)用微波爐里，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。若采用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。

5、反應(yīng)結(jié)束后，將溶液傾倒入100g冰水混合液中，抽濾出固體，用乙醇重結(jié)晶即可得到最終的化合物-三取代咪唑類藥物分子Trifenagrel(2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)。

分子結(jié)構(gòu)式為：