[發(fā)明專利]一種阿利克侖化合物及其新制法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010169561.6
• 申請日: 2010-05-12
• 公開（公告）號: CN101863796A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊明貴
• 申請（專利權(quán)）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿利克侖化合物及其精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報告的西方國家大規(guī)模人群調(diào)查結(jié)果顯示，成人高血壓患病率為8％-18％，全世界高血壓患病率約10％。近年來調(diào)查表明，我國高血壓患者有1.8億，每年新增高血壓患者350萬。高血壓是我國最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不僅患病率高，且常引起心、腦、腎并發(fā)癥，是腦卒中。冠心病的主要危險因素之一。目前抗高血壓藥物種類繁多，按作用機制分為利尿劑、腎上腺素受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗藥等。

阿利克侖是瑞士諾華公司研發(fā)的一種新型抗高血壓藥，2007年先后在美國和歐盟批準上市，是一種口服有效的作用于腎素血管緊張素固酮系統(tǒng)(RAS)的非肽類腎素抑制劑，是高血壓治療領(lǐng)域推出的首個具有新型藥理作用機制的藥物。

阿利克侖，化學名為(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺，分子式C₃₀H₅₄ClN₃O₆，分子量588.22，結(jié)構(gòu)式為：

阿利克侖在制劑中以富馬酸鹽的形式存在，口服吸收生物利用度約2.5％，t_1/2＝20-45h，口服1-3h血藥濃度達峰，用藥7-8d后達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。阿利克侖吸收劑量的1/4以原型經(jīng)尿液排泄。臨床研究：服藥后患者血液腎素活性降低約50％-80％，且無劑量依賴性。臨床單獨使用2周后，85％-90％的患者血壓明顯下降。動態(tài)血壓監(jiān)控顯示，在給藥間隔期血壓仍能夠得到很好的控制，平均日間血壓與平均夜間活動血壓的比值為0.6-0.9。阿利克侖可以產(chǎn)生持續(xù)降壓效果，停藥數(shù)周后血壓才逐漸恢復到基線水平。阿利克侖與其他抗高血壓藥物聯(lián)合給藥，降壓效果均優(yōu)于分別單獨給藥。

阿利克侖原料藥的合成工藝報道很少，目前國內(nèi)報道的研究路線均非常復雜，收率很低，而且得到的最終產(chǎn)物純度也很低，不能用于規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種阿利克侖化合物的精制方法，其通過酸堿成鹽反應，活性炭吸附和色譜柱吸附分離純化達到精制純化的目的，最終產(chǎn)物純度較現(xiàn)有產(chǎn)品有很大的提高，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保證了臨床用藥的安全。

本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下：

一種如下所示結(jié)構(gòu)的阿利克侖化合物的精制方法，

先將阿利克侖和有機酸成鹽，用活性炭吸附純化，再用色譜柱分離純化，最后和堿反應，得到高純度的阿利克侖化合物。

優(yōu)選地，上述方法中所述的酸選自富馬酸、門冬氨酸、酒石酸、蘋果酸、苯磺酸、草酸、枸櫞酸、苯甲酸、水楊酸中的一種，優(yōu)選為富馬酸。

優(yōu)選地，上述方法中所述的色譜柱純化條件為：以體積比為1∶3的異丙醇和乙腈混合溶劑為流動相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2.8-5.2ml/min，柱溫30-40℃。

優(yōu)選地，上述方法中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的一種，優(yōu)選為碳酸氫鈉。

作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，本發(fā)明阿利克侖化合物的制備步驟包括：

(1)將阿利克侖粗品溶于有機溶劑中，緩慢加入有機酸溶液，攪拌反應，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖有機酸鹽固體；

(2)將阿利克侖有機酸鹽溶于適量的純化水中，加入溶液總體積0.1-0.3(g/ml)的活性炭，60-70℃攪拌20-30min，過濾脫碳，收集濾液；

(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1∶3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流動相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2.8-5.2ml/min，柱溫30-40℃，收集濾液；

(4)向濾液中加入堿溶液中和有機酸，60-80℃減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分攪拌反應2-4h，過濾，水洗滌，50℃減壓干燥，得到高純度的阿利克侖。

優(yōu)選地，上述方法中所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、異丙醇、環(huán)己烷、異丙醚、石油醚中的一種或多種，優(yōu)選為體積比為1∶3的環(huán)己烷和異丙醚的混合溶劑。

本發(fā)明提供的阿利克侖化合物的精制方法，通過酸堿反應、活性炭吸附和色譜柱吸附分離純化，大大提高了阿利克侖的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證了臨床用藥的安全，而且本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。

具體實施方式