[發(fā)明專利]小白菊內(nèi)酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010168478.7
• 申請(qǐng)日: 2010-05-11
• 公開（公告）號(hào): CN102241684A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張泉;龍壽江;陳悅;翟佳黛;張福武;范洪霞;馬維維
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津尚德藥緣科技有限公司;南開大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/04
• 分類號(hào): C07D493/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物提取技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種小白菊內(nèi)酯的制備方法，具體涉及從廣玉蘭根皮中提取小白菊內(nèi)酯的方法。

背景技術(shù)

腫瘤極大威脅著人類健康，我國(guó)現(xiàn)有癌癥患者約200萬(wàn)人，每年新發(fā)160萬(wàn)例，這是一個(gè)不小的群體，抗腫瘤研究是當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。過去的治療方法側(cè)重于對(duì)癌細(xì)胞的鏟除和殺傷，目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，是典型的雙面刃藥物，而且難以根除癌癥，不少癌癥的復(fù)發(fā)比例較高。惡性腫瘤的高復(fù)發(fā)率一直是困擾腫瘤醫(yī)生的難題，越來越多的研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞群體中存在少數(shù)能使群體擴(kuò)增的腫瘤干細(xì)胞。它們通常處于慢周期狀態(tài)，對(duì)化療藥物敏感性低，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。因此腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)給腫瘤治療帶來新的靶標(biāo)，針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的藥物研究為徹底治愈癌癥提供可能。

近年來，從天然產(chǎn)物中尋找抗癌活性化合物已經(jīng)成為抗癌藥物的開發(fā)熱點(diǎn)，前20年間，全世界推出的藥物小分子新化學(xué)實(shí)體中，有61％可追溯到天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物在某些治療領(lǐng)域出現(xiàn)率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗腫瘤化合物都是天然產(chǎn)物，或從某個(gè)天然產(chǎn)物衍生而來，實(shí)踐證明，天然產(chǎn)物在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)中的獨(dú)特作用重新引起高度重視。傳統(tǒng)治療腫瘤的化療藥物均存在耐藥問題，尤其是腫瘤干細(xì)胞更不敏感。抗癌中藥博大精深，高效低毒，從中有可能篩選出高效殺傷腫瘤干細(xì)胞，從而治療惡性腫瘤的藥物。

倍半萜內(nèi)酯類化合物小白菊內(nèi)酯(Parthenolide)是從小白菊中提取的化合物，最初被用來治療皮膚感染、風(fēng)濕病以及偏頭痛。近期研究表明，小白菊內(nèi)酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、腎癌、肺癌、結(jié)腸腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤等癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，在動(dòng)物模型上小白菊內(nèi)酯還能治療紫外線引起的皮膚癌。對(duì)其作用機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，其活性可能主要來源于p65/NF-κB亞基的Cys38上的巰基與含笑內(nèi)酯發(fā)生了Michael加成反應(yīng)，由于NF-κB是調(diào)控腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對(duì)于抑瘤劑所引起的細(xì)胞凋亡的敏感性。最近，紐約羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jordan，C.T.博士及其同事發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯能夠在基本不損傷正常干細(xì)胞的情況下，針對(duì)性地消滅引發(fā)急性和慢性骨髓性白血病的干細(xì)胞，從而有可能根本上遏制白血病復(fù)發(fā)，小白菊內(nèi)酯這一獨(dú)特的作用機(jī)制，已引起人們的廣泛關(guān)注。

小白菊內(nèi)酯的分子式：C₁₅H₂₀O₃，分子量：248，性狀：無色晶體，其結(jié)構(gòu)如下：

專利CN101190258中公開了一種從玉蘭的葉子或花中提取富含小白菊內(nèi)酯提取物的方法，但該方法中所用玉蘭的葉子或花中小白菊內(nèi)酯的含量不太高(含量約為0.3％)，而且過程較繁瑣，生產(chǎn)成本較高。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，廣玉蘭(Magnoliagrandiflora?L.)的根皮中富含小白菊內(nèi)酯，其含量達(dá)5.0％，提取分離過程簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明還提供了一種從廣玉蘭根皮中提取小白菊內(nèi)酯的方法。

具體地，本發(fā)明提供了一種從廣玉蘭根皮中分離提取小白菊內(nèi)酯的方法，該方法包括以下步驟：

(1)取廣玉蘭干燥根皮，粉碎成粉；

(2)取粉碎的粗粉，用5～20倍重量的適當(dāng)?shù)奶崛∪軇┰谑覝亟荻啻危看?6-108小時(shí)。

(3)過濾，合并濾液，減壓回收溶劑得提取浸膏；

(4)提取浸膏用質(zhì)量濃度10％-30％的乙醇或甲醇溶液溶解，再用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑萃取至顏色變淡，合并有機(jī)溶劑，減壓回收有機(jī)溶劑，干燥得總倍半萜內(nèi)酯類化合物；

(5)取上述總倍半萜內(nèi)酯類化合物上硅膠色譜柱，以混合有機(jī)溶劑梯度淋洗，跟蹤檢測(cè)，收集含小白菊內(nèi)酯的流份，合并減壓回收混合有機(jī)溶劑，干燥得小白菊內(nèi)酯。

上述方法還可以包含小白菊內(nèi)酯的結(jié)晶過程，結(jié)晶過程如下：

(6)小白菊內(nèi)酯在適當(dāng)?shù)娜軇┲械脽o色結(jié)晶狀化合物小白菊內(nèi)酯。

上述的方法，其中提取溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的任一種。

上述的方法，其中萃取所用有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的任一種。