[發(fā)明專利]4-(4,5-二甲氧羰基-1,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010168225.X
• 申請日: 2010-05-10
• 公開（公告）號: CN102241665A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙明;彭師奇;琚寶
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D339/06
• 分類號: C07D339/06;C07D409/12;A61K31/405;A61K31/385;A61K31/4025;A61K31/4178;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯化合物，還涉及其合成方法，進一步涉及它們對K562和U937腫瘤細胞株增殖的抑制作用、在移植性小鼠S₁₈₀肉瘤模型上的抗腫瘤活性和作為抗腫瘤劑的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。在最近幾年中，抗腫瘤藥物開發(fā)已經(jīng)從常規(guī)的細胞毒性化療劑轉(zhuǎn)移至更為基于機理的靶向阻止腫瘤生長的共同目標(biāo)方案。腫瘤細胞的DNA是抗腫瘤藥物最重要的作用靶點之一。作用于腫瘤細胞DNA的抗腫瘤藥物既可以通過直接作用于DNA來破壞腫瘤細胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，也可以通過與DNA相互作用抑制DNA的合成。藥物嵌入DNA的溝區(qū)，是一種重要的抗腫瘤機制。發(fā)明人認識到，4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酸符合DNA嵌入劑的結(jié)構(gòu)要求。于是，對4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酸進行結(jié)構(gòu)改造，得到本發(fā)明的化合物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是對4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酸進行結(jié)構(gòu)改造，提供一類4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯化合物。?

為了達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：?

本發(fā)明提供一類4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯化合物，如通式3a-t所示結(jié)構(gòu)：?

其中，AA表示L-蘇氨酸殘基、L-組氨酸殘基、L-色氨酸殘基、甘氨酸殘基、L-蛋氨酸殘基、L-酪氨酸殘基、L-谷氨酸殘基、L-亮氨酸殘基、L-絲氨酸殘基、L-脯氨酸殘基、L-苯丙氨酸殘基、L-天冬氨酸殘基、L-異亮氨酸殘基、L-纈氨酸殘基、L-半胱氨酸殘基、L-谷氨酰胺殘基、L-賴氨酸殘基、L-天冬酰胺殘基、L-精氨酸殘基。?

本發(fā)明的另一目的是提供所述4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯化合物的制備方法，如圖2所示，該方法包括以下步驟：?

(1)在通入干燥HCl氣體的甲醇溶液中將二巰基丁二酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎€基丁二酸二甲酯；?

(2)在二氯甲烷溶劑中加入三氟化硼乙醚溶液和對醛基苯甲酸，將二巰基丁二酸二甲酯轉(zhuǎn)化為4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酸；?

(3)在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-甲基嗎啉(NMM)、無水四氫呋喃(THF)存在下將4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酸和L-氨基酸芐酯縮合轉(zhuǎn)化為4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯。?

本發(fā)明的又一目的在于提供所述4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯甲酰-L-氨基酸芐酯化合物的應(yīng)用，通過在細胞模型和小鼠S₁₈₀模型上評價3a-t的抗腫瘤活性，即采用MTT法評價3a-t的體外抑制腫瘤細胞繁殖的活性，以及選取K562、U937兩株細胞，得出3a-t抑制腫瘤細胞生長的IC₅₀值，提供所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。?

附圖說明

圖1為本發(fā)明通式3a-t化合物的合成路線，其中i)干燥氯化氫、甲醇、0℃冰浴；ii)對醛基苯甲酸、三氟化硼乙醚溶液、二氯甲烷、0℃冰浴；iii)L-氨基酸芐酯、DCC、HOBt、NMM、THF、0℃冰浴。3a-t中AA＝L-蘇氨酸殘基、L-組氨酸殘基、L-色氨酸殘基、甘氨酸殘基、L-蛋氨酸殘基、L-酪氨酸殘基、L-谷氨酸殘基、L-亮氨酸殘基、L-絲氨酸殘基、L-脯氨酸殘基、L-苯丙氨酸殘基、L-天冬氨酸殘基、L-異亮氨酸殘基、L-纈氨酸殘基、L-半胱氨酸殘基、L-谷氨酰胺殘基、L-賴氨酸殘基、L-天冬酰胺殘基、L-精氨酸殘基。?

具體實施方式

為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明的限制。?

實施例1??制備二巰基丁二酸二甲酯(1)?