[發明專利]聯苯雙酯的藥物組合物

有效

• 申請號: 201010167908.3
• 申請日: 2010-04-22
• 公開（公告）號: CN101890001A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 全東琴;田霞;李森浩;馬宏志;李靜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所;御盛隆堂藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K31/36
• 分類號: A61K31/36;A61P1/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域：

本發明涉及藥物制劑領域，具體地說涉及聯苯雙酯藥物組合物，以及含有該聯苯雙酯藥物組合物的制劑特別是硬膠囊或軟膠囊制劑。

背景技術：

聯苯雙酯，英文名：biphenyl?dimethyl?dicarboxylate，化學名：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯聯苯，分子式為：C₂₀H₁₈O₁₀，分子量為：418.35，其結構式如下：

本品為一種白色結晶性粉末，幾乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，易溶于氯仿，呈一定的脂溶性。聯苯雙酯是合成五味子丙素的中間體，是我國首創的保肝藥物。大量的動物試驗和臨床研究表明，該藥可以減輕各種致病因子對肝組織的結構損傷，具有顯著的保肝降酶作用；能夠通過增加肝微粒體細胞色素P450的含量進而增強肝臟的解毒功能；有效防治抗癌藥、抗結核藥、激素等引起的藥物性肝損害。此外，聯苯雙酯還有抗氧化作用于，能降低肝臟脂質過氧化反應，保護肝細胞生物膜結構，促進肝細胞再生和改善肝功能。臨床長期試驗結果顯示該藥毒性小，安全性高，幾乎沒有致突變等不良作用，且價格低廉，易為患者接受，具有良好的研究和應用前景。臨床常用于慢性肝炎伴隨的谷丙轉氨酶(ALT)活性升高，也可用于化學毒物或藥品損傷導致的ALT活性升高。

聯苯雙酯在水中極低的溶解度(3.2ug/ml，37℃)使其具有較差的體外溶出度。此外，口服后的亞重肝臟首過效應，導致該藥口服生物利用度低，僅為20～30％。為此，已有許多文獻報道了試圖改善聯苯雙酯生物利用度的努力。

CN1478465A(中國專利申請號031460305，公開日2004年3月3日)公開了一種含有油脂的聯苯雙酯液體藥物組合物以及包含該藥物組合物的乳劑和油劑。其所制備的乳劑直接灌裝在膠囊中，眾所周知，由于乳劑固有的熱力學不穩定性，這種乳劑在生產、儲存中容易出現藥物沉淀、制劑相行為轉變等不良現象。

CN1717219A(中國專利申請號2003801045461，公開日2006年1月4日)公開了一種用于聯苯雙酯口服級藥的微乳組合物，其中含有聯苯雙酯、輔助表面活性劑、表面活性劑和油類，該微乳組合物在與水溶液接觸時可形成平均粒徑小于300nm的微粒。盡管該發明據說獲得的微乳組合物具有良好的體外溶出度和良好的體內生物利用度，但是其制劑在儲存、運輸過程中的穩定性尚不清楚。此外，已經發現，根據現有技術制備的組合物在與水混合時，會存在析出結晶的問題，例如與水混合并放置適當時間有結晶析出。

因此，本領域技術人員期待提供一種具有良好的體外藥物釋放性能和體內藥物吸收行為并且能夠滿足制劑一般質量要求的新的聯苯雙酯給藥系統。

發明內容：

本發明目的是提供聯苯雙酯的藥物組合物特別是呈液體形式的藥物組合物，以及含有該聯苯雙酯藥物組合物制劑例如硬膠囊或軟膠囊制劑。

本發明人經研究發現，通過自乳化制劑技術，將聯苯雙酯與油、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質混合，可得到聯苯雙酯的呈透明或基本上透明的過飽和自微乳形式的藥物組合物。本發明在自乳處方中添加如本文所述的纖維素或其它聚合物等促過飽和物質，使藥物在胃腸道內達到過飽和狀態，延緩藥物在體內析晶沉淀，使體系在表面活性劑用量較低的條件下保證藥物以溶解的分子態存在。這種添加了促過飽和物質的釋藥系統可以稱為過飽和自微乳釋藥系統(Supersaturatable?Self-microemulsifying?DrugDelivery?System，S-SMEDDS)。S-SMEDDS將難溶性藥物包裹于自微乳中，與傳統自乳化制劑相比，可使藥物在胃腸液稀釋下以穩定的分子態存在，抑制晶體析出，不但提高藥物溶出的速率，促進吸收，而且吸收穩定、均勻，并且大大提高了臨床用藥的安全性，降低毒副作用。經體外溶出實驗證明，與現有技術中的聯苯雙酯制劑比較，本發明的藥物組合物中聯苯雙酯的溶出效果明顯提高。經動物實驗證明，與現有技術中的聯苯雙酯制劑比較，本發明藥物組合物中聯苯雙酯的生物利用度明顯提高。基于上述發現，本發明人實現了本發明。

發明概述：

本發明第一方面提供一種藥物組合物，其包含聯苯雙酯、表面活性劑、助表面活性劑、促過飽和物質和油。

根據本發明第一方面任一項所述的藥物組合物，其中所述的聯苯雙酯占該藥物組合物重量的至多10％(w/w)。