[發(fā)明專利]一種頭孢地尼化合物及其新制法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010165920.0
• 申請日: 2010-05-10
• 公開（公告）號: CN101817835A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郝志艷
• 申請（專利權(quán)）人: 郝志艷
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢地尼化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢地尼，其化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酸基〕 氨基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羥酸，分子 式：C₁₄H₁₃N₅0₅S₂，分子量：395.42，結(jié)構(gòu)式為：

頭孢地尼為廣譜抗生素，抑制細菌細胞壁的合成，對大多數(shù)革蘭陽性菌和 革蘭陰性菌有廣范圍的抗菌譜，特別是對革蘭陽性菌中的葡萄球菌屬、鏈球菌 屬等，比以往的口服頭孢菌素有更強的抗菌活性，其作用方式是殺菌性的。對 多種細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生菌也具有優(yōu)異的抗菌 活性。

中國專利CN101182327A公開了一種頭孢地尼的制備方法，以鹽酸2-(2- 氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亞氨基)乙酸為起始原料，經(jīng)酯化，縮合， 水解三步反應(yīng)，合成頭孢地尼。中國專利CN1628118A、CN1512996A和US7244842B2 同樣公開了一種制備頭孢地尼的方法。但上述專利在對(Z)-2-(2-氨基噻唑-4- 基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸的活化時，所選用的活化酯基團與本發(fā)明的五氟苯 酚結(jié)構(gòu)差異較大，對無水條件限制嚴格，對活化酯要求較高，操作復(fù)雜，而且 給環(huán)境造成了很大的污染，制備的產(chǎn)品純度較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新路線的頭孢地尼的合成方法，采用五氟苯酚 作為活化基團，大大放寬了對無水條件的限制，收率高，純度高，成本低，污 染小，更適合于規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種頭孢地尼的合成方法，合成步驟包括：

(1)將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸和三乙胺加入到DMF 中，加入五氟苯酚，攪拌反應(yīng)，然后加入7-AVCA和三乙胺，劇烈攪拌，用酸調(diào) 節(jié)pH，得產(chǎn)品(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧亞胺基乙酰氨 基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

(2)將步驟(1)所得產(chǎn)品和甲酸混合回流，再加入水、四氫呋喃和乙酸乙酯， 用堿調(diào)節(jié)pH，分餾，水相用酸調(diào)節(jié)pH，得產(chǎn)品頭孢地尼。

優(yōu)選地，本發(fā)明合成方法的合成路線為：

其中，(Ⅰ)為中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸；

(Ⅱ)為中間體7-AVCA；

(Ⅲ)為頭孢地尼。

優(yōu)選地，上述所述的合成方法，步驟(1)的反應(yīng)溫度為5-10℃，用酸調(diào)節(jié) pH至6-7；步驟(2)用堿調(diào)節(jié)pH為6.5-7.5，用酸調(diào)節(jié)pH為2.4-2.8。

優(yōu)選地，上述所述的合成方法，所述的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸， 優(yōu)選為鹽酸。

優(yōu)選地，上述所述的合成方法，所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉，優(yōu)選為碳酸氫鈉。

優(yōu)選地，上述所述的合成方法，步驟(1)中用酸調(diào)節(jié)pH后，室溫攪拌1-2 小時，析出固體，過濾，再用水洗滌，40-50℃真空干燥。

優(yōu)選地，上述所述的合成方法，步驟(2)中用酸調(diào)節(jié)pH后析出固體，在 冰浴下攪拌1-2小時，過濾，再用水洗滌，40-50℃真空干燥。

優(yōu)選地，上述所述的合成方法，其中(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲 氧亞氨基乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩爾比為1∶1-1.3∶1，優(yōu)選為1∶1∶1。

作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，頭孢地尼的合成步驟包括：