[發明專利]一種克林霉素磷酸酯的合成方法

無效

• 申請號: 201010165888.6
• 申請日: 2010-05-05
• 公開（公告）號: CN101830946A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 李靜仁
• 申請（專利權）人: 南陽普康藥業有限公司;李靜仁
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;C07H1/02;C07H1/06
• 代理公司: 南陽市智博維創專利事務所 41115
• 代理人: 楊士鈞

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，特別是涉及一種克林霉素磷酸酯的合成方法。

背景技術

克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其廣泛應用于治療革蘭氏陽性菌、厭氧菌引起的各種感染性疾病。目前，生產克林霉素磷酸酯磷的合成過程中，其制備方法為：鹽酸克林霉素醇化物與三氯氧磷在丙酮溶劑的作用下，進行縮酮保護反應，再經酯化，水解，吸附，水洗，解吸，濃縮，結晶和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。該方法存在以下缺點：一是成品相關物質不穩定且較高，產率較低，反應條件苛刻，反應周期長，難以滿足高端開戶的需求；二是在磷酰化反應過程中使用了大量的丙酮、吡啶，造成了成本較高。三是在水解反應的過程中，使用了大量的液堿，造成了不必要的浪費。四是由于使用的結晶屬一次結晶法，造成了結晶色級差，粉子溶解度不好等問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題就是克服現有制備方法的上述缺點和不足，提供一種合成克林霉素磷酸酯的新方法。

本發明解決上述技術問題的技術方案為：本發明所述從克林霉素磷酸酯方法，是包括以下步驟：

①、縮酮保護反應：將丙酮、鹽酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分別加入到磷酰化反應器內，并降溫-2.0～2.0℃下反應4.5～5小時，得丙叉克林霉素；

②、磷酰化反應：再分別按照順序將三氯氧磷、超強親核酯化作用的催化劑、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反應器內，溫度在-2.5～2.5℃下反應5.0～5.5小時，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；

③、水解反應：在水解反應器內，加15～20BV純化水，降溫0～5.0℃，攪拌，再將上述反應液，抽入反應器，抽畢，溫度35～45℃下反應1.0～2.0小時，得水解液；

④、稀釋：在水解反應器中，加入15～20BV純化水稀釋料液，混合均勻，待吸附；

⑤、吸附、水洗：樹脂吸附時，吸附流量3～5BV，吸附完畢后，用6～8BV純化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出廢液pH4.5～6.0止，待解吸；

⑥、解吸：水洗完畢后，用30～50BV甲醇對其解吸，流量為4～6BV，流出液含甲醇含量達20～30％時，收集，得解吸液；

⑦、濃縮：將解吸液抽至濃縮反應器，在60～70℃減壓濃縮，至呈糊狀時，視濃縮結束，得濃縮液；

⑧、粗結晶：在濃縮反應器中，將4.0～5.0BV乙醇加入濃縮液中，攪拌，降溫至38～42℃，晶體析出，再降溫至0～5℃，養晶10～12h，抽濾，至干，得粗結晶；

⑨、精制脫色、烘干：將粗粉重量的0.8～1.1BV純化水和6～8BV乙醇抽入化料器內，加熱60～70℃，攪拌，溶解后，加濕粉重量的0.03～0.05BV活性炭脫色，保溫過濾，壓入粗結器，攪拌，降溫-5.0～5.0℃，結晶，并養晶10～12h，抽濾，干燥，烘干4～5h，得成品。

本發明在反應體系中采用了新的超強親核酯化作用的催化劑-4-二甲胺基吡啶參與酯化反應，使磷酰化反應進行完全，提高原料的轉化率；同時用二次結晶法，解決了色級差和粉子溶解度不好的問題，且操作條件溫和、簡單；并且采用了三乙胺替代部分吡啶，也推動了酯化反應正向進行，反應周期縮短，重要的是降低了成品中的相關雜質和生產成本，提高了含量。

具體實施方式

以下列舉本發明的一些實施例，以助于進一步理解本發明，但本發明的保護范圍并不僅限于此。

實施例1

①、縮酮保護反應：取丙酮30kg、鹽酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷17kg分別加入到磷酰化反應器內，并降溫0℃，反應5小時。

②、磷酰化反應：再分別按照順序將三氯氧磷6.5kg、4-二甲胺基吡啶0.6kg、吡啶7kg、三乙胺6kg，也加入到反應器內，溫度-2.0℃，反應5.5小時；

③、水解反應：在水解反應器內，加180kg純化水，降溫至3.0℃，開攪拌，再將上述反應液，抽入反應器，抽畢，溫度在40℃下反應1.5小時，

④、稀釋：在稀釋器中，加入純化水180kg稀釋料液，混合，待吸附；

⑤、吸附、水洗：樹脂吸附時，吸附流量40kg/L，吸附完畢，用70kg純化水水洗，水洗流量20kg/L，至pH5.5止；

⑥、解吸：水洗完畢后，用400kg甲醇對其解吸，流量為50kg/L。甲醇含量達到20％時，收集；

⑦、濃縮：將解吸液抽至濃縮反應器，在70℃下減壓濃縮，至呈糊狀時，視濃縮結束；